Cours : Transport à travers les membranes cellulaires

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Définition



Le transport sélectif d'ions et de molécules à travers la membrane plasmique permet à la cellule de maintenir son environnement interne constant et se fait pour la majorité des produits importés ou exportés grâce à des protéines transmembranaires. Chaque type cellulaire possède un ensemble spécifique de protéines de transport. De même, les organites intracellulaires ont un environnement interne distinct de celui du cytosol maintenu par un ensemble de protéines de transport qui lui sont propres.

A) Critères de classification du transport



On classe généralement les transport de la manière suivante :

  • sans consommation d'énergie : Transport passif


    • Sans mouvement de membrane

    • Avec mouvements de membrane


  • avec consommation d'énergie : Transport actif


    • Sans mouvement de membrane

    • Avec mouvements de membrane




B) Transport de petites molécules ne nécessitant pas des mouvements membranaires



La bicouche lipidique est quasiment imperméable à la plupart des molécules hydrosolubles, aux ions et très faiblement perméable à l'eau

1) Transport Passif



1. La diffusion simple



Molécules passant à travers la bicouche lipidique : les gaz (O2, CO2, NO) et les petites molécules apolaires comme l'éthanol ou l'urée.

L'eau peut diffuser car elle est de petite taille et non chargée.

Les molécules diffusent suivant un gradient de concentration : de la zone la plus concentrée vers la zone qui est moins concentrée.

2. La diffusion facilitée



Transport à travers les membranes cellulaires
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Transport passif, se fait également suivant un gradient de concentration.

Le transport est facilité par une glycoprotéine transmembranaire (protéine porteuse) ou de complexes macro-moléculaires formés de plusieurs glycoprotéines (canal ionique).

a) Protéines porteuses



Elles se lient au produit qui les traversent et subissent à cette occasion un changement de conformation. Les molécules transportées ne sont jamais en contact avec la bicouche lipidique. La vitesse de transport est moins rapide que dans les canaux ioniques mais plus rapide que par diffusion simple.

Mode de transport : saturable, spécifique,

On en distingue 3 types :

  • Uniport :

  • Co-transporteur Symport

  • Co-transporteur Antiport



Uniport

Un seul type de produit est transporté

Entrée dans la cellule : Na+, Glucose, (GLUT1 à 5) ou Acide aminé

Sortie de la cellule: Glucose ou AA

Transport à travers les membranes cellulaires
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Exemple 1: transport du glucose

Le Km (concentration) (qui caractérise l'affinité d'un transporteur) est la concentration externe de glucose qui correspond à la moitié de Vmax (vitesse maximale de transport).

Pour ce qui concerne le glucose il existe 12 types de transporteurs GLUT: GLUT 1 est à la surface des érythrocytes et d'autres cellules, alors que GLUT2 est exprimée uniquement dans le foie et les cellules beta du pancréas qui sécrètent l'insuline, bien qu'elles présentent une forte homologie de séquence, elles n'ont pas les mêmes caractéristiques de transport.

Exemple 2: transport de l'eau :

L'eau peut être transportée par des protéines porteuses spécifiques appelées aquaporines présentes dans de nombreuses cellules dont 6 types sont décrits. Ces protéines tapissent les membranes des cellules des tubules rénaux et sont responsables de la concentration de l'urine.

Co-transporteur Symport

Deux produits sont transportés dans le même sens.

Entrée de Na+ dans la cellule qui entraîne avec lui.

De façon passive, sans consommation d'énergie.

Co-transporteur Antiport

Deux produits sont transportés en sens inverse.
Transport à travers les membranes cellulaires
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b) Canaux protéiques



Jonctions communicantes (cf cours sur l'adhérence intercellulaire):

Elles assurent le transport rapide de molécules de petite taille comme l'AMP cyclique, le calcium, l'eau, et les ions et favorise l'équilibre ionique entre deux cellules.(cf adhérence cellulaire).

Transport à travers les membranes cellulaires
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Transport à travers les membranes cellulaires
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Injection d'une molécule fluorescente dans une seule cellule à l'aide d'une micropipette, dont la taille permet le passage par les gap jonctions et diffusion rapide aux cellules voisines.

Canaux ioniques

Localisés sur la membrane plasmique et sur la membrane du RE lisse, ils sont spécifiques d'un ion.

La vitesse d'échange est au moins 100 fois supérieure aux échanges par protéine porteuse.

Le transport des ions dans les canaux se fait suivant leur gradient de concentration (du plus concentré vers le moins concentré).

La vitesse de transport dépend donc :

  • de l'importance de ce gradient de concentration (+ celui-ci est élevé + le transport est rapide).

  • et du gradient électrique (différence de potentiel - aussi appelée voltage- entre les deux faces de la membrane) existant de part et d'autre de la membrane qui résulte d'un léger déséquilibre de la concentration des ions chargés positivement et des ions chargés négativement de part et d'autre de la membrane.



La combinaison de ces deux forces est appelée gradient électrochimique.

Les canaux sont soit toujours ouverts, soit fermés et dont l'ouverture peut être contrôlée :

  • Soit par la tension électrique de la membrane : canaux potentiels dépendants.

  • Soit par la liaison d'un ligand à un récepteur transmembranaire auquel le canal est lié et qui contrôle l'ouverture du canal. (attention le ligand n'est pas la molécule transportée).

  • Soit par l'étirement de la membrane.



Les canaux ioniques s'ouvrent très rapidement et de façon transitoire (de l'ordre de la milliseconde).

Canaux ioniques ligand-dépendants

Ils constituent une famille de récepteurs multimériques dont chaque monomère possède 4 domaines transmembranaires.

Ex: canal lié au récepteur de la glycine, un des récepteurs de la sérotonine, le récepteur nicotinique de l'acétylcholine.

Le récepteur nicotinique musculaire de l'acétylcholine.

Présent dans la cellule musculaire squelettique au niveau de la jonction neuromusculaire.

Formé de 5 sous-unités dont deux sous-unités alpha. La liaison de l'acétylcholine aux deux sous-unités alpha du récepteur induit l'ouverture du canal (antiport) qui fait rentrer du sodium et sortir du potassium. Ceci dépolarise la membrane plasmique et fait partie des premiers événements moléculaires déclenchant la contraction musculaire.

Transport à travers les membranes cellulaires
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Canaux potentiels dépendants

Transport à travers les membranes cellulaires
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Leur ouverture est contrôlée par le potentiel de membrane et ses variations

Canal Na+ potentiel dépendant.

Dans la cellule musculaire la dépolarisation localisée de la membrane liée à la mise en jeu du récepteur de l'acétylcholine de type nicotinique (cf plus haut) entraîne une activation des canaux Na+ potentiel dépendants et induit une entrée de Na+ supplémentaire dans la cellule.

Canaux activés par l'étirement

Transport à travers les membranes cellulaires
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3. Les déplacements de l'eau



On pense souvent à l'eau comme un solvant mais l'eau est constituée de molécules H2O qui ont la propriété de diffuser plus ou moins vite à travers les membranes selon un gradient de concentration.

L'osmose est la diffusion passive de l'eau les milieux les plus riches en eau (dilués) vers les plus pauvres en eau (concentrés) à la fois par diffusion simple et par diffusion facilitée (aquaporines).

Ce mouvement d'eau a lieu pour équilibrer les pressions osmotiques de part et d'autre de la membrane.

a) Principe d'osmose au travers d'une membrane synthétique perméable à l'eau et pas au soluté



Transport à travers les membranes cellulaires
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Les solutions A et B exercent sur la membrane une pression proportionnelle à leur concentration en soluté dans chacun des compartiments. La pression est donc plus forte dans le compartiment B. Pour diminuer celle-ci, et l'égaliser par rapport à la pression en A, l'eau va diffuser vers le compartiment B. La concentration en soluté en B va ainsi diminuer.

Le mouvement de l'eau se fera donc toujours du compartiment le moins concentré vers le compartiment le plus concentré. Ainsi à l'équilibre, le volume d'eau sera supérieur dans le compartiment B par rapport au compartiment A.

La pression osmotique peut être définie comme la pression hydrostatique nécessaire pour empêcher le flux net d'eau (flèche bleue) à travers une membrane séparant des solutions de concentration différentes..

La pression osmotique est directement proportionnelle à la différence de concentration du nombre total de molécules de solutés de part et d'autre de la membrane.

Exemple: une solution de 0.5M de NaCl constituée de 0.5M de Na+ + 0.5M de Cl aura la même pression osmotique qu'une solution de 1M de glucose.

b) Conséquences pour la cellule des mouvements de l'eau liée à la pression osmotique



Une cellule peut être placée dans un milieu isotonique, hypotonique ou hypertonique.

Un milieu isotonique est un milieu de même pression osmotique que le milieu intracellulaire, il n'y a donc pas de mouvement net d'eau au travers de la membrane plasmique.

Un milieu hypotonique est un milieu dont la pression osmotique est plus faible que la pression intracellulaire parce que la concentration totale en solutés est plus faible dans le milieu extracellulaire par rapport au milieu intracellulaire.

Un milieu hypertonique est un milieu de pression osmotique plus forte que la pression intracellulaire parce que la concentration totale en solutés est plus élevée dans le milieu extracellulaire par rapport au milieu intracellulaire.

Transport à travers les membranes cellulaires
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Dans un milieu isotonique, le volume d'une cellule animale reste stable. Pour une molécule d'eau qui entre dans la cellule, une autre en sort. Il n'y a pas de flux net d'eau.

Dans un milieu hypotonique (= eau distillée par exemple), la concentration en soluté(s) est plus importante à l'intérieur de la cellule. Selon le principe d'osmose, l'eau tendant à égaliser les pressions de part et d'autre de la membrane, une entrée importante d'eau dans les cellules va entraîner leur éclatement.

Dans le cas des globules rouges (photos ci- dessus), on parlera d'HEMOLYSE. On observe uniquement des globules rouges fantômes d'apparence translucide puisqu'ils ont perdu leur contenu et ne sont plus composés que de leur membrane plasmique.

Dans un milieu hypertonique, la concentration en soluté(s) est moins importante à l'intérieur de la cellule. Selon principe d'osmose, l'eau tendant à égaliser les pressions de part et d'autre de la membrane, une sortie importante d'eau des cellules va entraîner leur PLASMOLYSE.

2) Transport actif



Se fait grâce à des protéines de transport membranaire avec consommation d'énergie.

1. Transport actif primaire



Consomme de l'énergie (ATP).

Seuls les ions tels que le Na+, le Ca++, K+, H+ sont transportés avec consommation d'ATP contre leur gradient de concentration.

Na, K – ATPase

Transport à travers les membranes cellulaires
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C'est une protéine transmembranaire enzymatique comportant 3 sites : 1 de liaison pour le sodium, un site de liaison pour le potassium et un site de phosphorylation .

Le sodium se fixe, ce qui déclenche la phosphorylation de la protéine grâce a son activité ATPasique.

Cela induit un changement de conformation ce qui permet la sortie de Na+. Puis le potassium vient se fixer ce qui déclenche la déphosphorylation de la protéine ce qui provoque le retour de la protéine à sa conformation initiale et permet le passage du potassium à l'intérieur de la cellule. Au final, il y a échange de 3 Na+ contre deux K+. Ces deux ions migrent tous les deux contre leur gradient de concentration.

H,K-ATPase

Appelée pompe à protons. Elle est présente dans les cellules de l'estomac elle fonctionne comme un antiport et expulse un ion H+ à l'extérieur de la cellule et fait passer un ion K+ à l'intérieur de la cellule. : Pompe ionique.

Ca-ATPases

Présente dans toutes les cellules car elle maintient le taux de calcium intracellulaire très bas par rapport au taux extracellulaire, elle est présente à la membrane plasmique et contrôle donc la sortie de calcium.

Une autre existe dans les cellules du muscle squelettique dans la membrane du RE lisse et contrôle la rentrée de Ca++ dans les citernes.

Elle fonctionne comme un uniport.

H-ATPase

Présente sur les membranes des lysosomes et des endosomes (elles servent à acidifier le contenu de ces organites ) et dans les ostéoclastes (acidification de la lacune de Howship cf cours sur le tissu osseux).

1. Transport actif secondaire



  • 2 substances ou plus interagissent simultanément avec le même transporteur et sont transférées dans le même sens (Co-transport-symport) ou en sens inverse (contre-transport -antiport) à travers la membrane.

  • Une substance "diffuse" dans le sens de son gradient (le plus souvent le sodium) et fournit ainsi l'énergie par la dissipation de ce gradient et une autre substance est transférée "contre" son gradient (glucose, acides aminés).



Bien entendu il faut considérer le fait que le gradient ionique qui permet ce transport est entretenu en continu par la pompe Na+/K+ ATPase.

Co-transport

exemples: le cotransporteur de Na+/ Glutamate dans les neurones

Le cotransporteur Na+/ glucose dans la cellule intestinale

Deux ions sodium entrent dans la cellule dans le sens du gradient et une molécule de glucose passe de la lumière intestinale dans le cytosol contre son gradient.

Contre-transport

Exemple : régulation du pH intracellulaire :

L'échangeur Na+/H+ : Un ion Na+ rentre dans la cellule selon un gradient favorable, et un ion H+ est expulsé hors de la cellule contre son gradient.

Le transporteur Na+/HCO3-Cl-. Il laisse entrer le sodium dans le sens de son gradient accompagné d'un ion négatif HCO3-, suivi de l'expulsion d'un ion chlore hors de la cellule, l'HCO3- se combine aux protons issus du métabolisme cellulaire pour former du CO2 qui diffuse hors de la cellule.

Les ions H+ sont fournis en permanence par le métabolisme cellulaire (catabolisme du glucose) et ces molécules permettent de maintenir le pH du cytosol entre 7,2 et 7,4 qui correspond au pH optimum pour le fonctionnement cellulaire.

Transport à travers les membranes cellulaires
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C) Rôles et exemples de transport membranaire



1) Généralités



Rôles des transports ioniques.

Toutes les cellules:

Maintien de l'homéostasie, du potentiel de repos.

Cellules excitables (neurones, fibres musculaires):

Ils permettent le déclenchement et la propagation de signaux électriques (potentiels d'action): rôle dans l' influx nerveux, la contraction musculaire.

Cellules non excitables (cellules sécrétrices, sanguines):

Transmission du Signal, sécrétion.

2) Le potentiel de repos



Présent dans toutes les membranes plasmiques de l'organisme.

Transport à travers les membranes cellulaires
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Milieu intracellulaire
mmoles/L
Milieu extracellulaire
mmoles/L
(Na+) = 14 (Na+) = 140
(K+) = 160 (K+) = 3
(Ca2+)i = 10-4 (Ca2+) = 1 – 1.8
(Cl-) = 14 (Cl-) = 150


Les concentrations en ions de chaque côté de la membrane sont différentes.

Extérieur de la cellule:

  • Ions positifs = Na+ surtout (un peu de K+)

  • Ions négatifs = Cl- surtout



Intérieur de la cellule

  • Ions positifs = K+ surtout (un peu de Na+ aussi)

  • Ions négatifs = Protéines et ions phosphates



Supposons que de part et d'autre d'une membrane on ait autant d'ions positifs que négatifs:

Transport à travers les membranes cellulaires
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Que se passe-t-il si on ajoute des canaux permettant le passage des K+, mais pas des autres ions? ==> diffusion du potassium.

Transport à travers les membranes cellulaires
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La diffusion ne se fera pas jusqu'à équilibre des concentrations du K+.

Le gradient électrique qui se forme arrête la diffusion.

A l'équilibre, les charges positives s'accumulent à l'extérieur de la membrane et les charges négatives à l'intérieur. Les deux transporteurs qui alimentent en continu ce potentiel de repos sont :

  • La pompe Na+/ K+ ATPases qui expulse 3 ions Na+ à l'extérieur et ne fait rentrer que deux ions K+ à l'intérieur de la cellule d'une part et d'autre part entretient le gradient de concentration ionique Na+ et K+ de part et d'autre de la membrane.

  • Le canal de fuite K+ qui est ouvert en permanence.



Le potentiel de repos est présent dans toutes les cellules.

Récepteurs à la glycine et au GABA (Gamma-Amino-Butyrate acide) codés par des Gènes distincts.

3) Transport du chlore



  • Famille des gènes ClC (potentiel dépendants).

  • Icln impliqués dans la régulation du volume cellulaire.

  • CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator).



Les mutations au niveau du site de fixation de l'ATP sur ce canal sont responsables de la maladie génétique la plus fréquente : la mucoviscidose (que les anglo-saxons appellent cystic fibrosis). Cette maladie génétique a pour symptôme un encombrement des voies aériennes et digestives par un mucus épais et visqueux, qui n'est pas suffisamment hydraté. Le canal CFTR provoque normalement une sortie de chlore des cellules épithéliales des bronches, ce qui influe secondairement sur les mouvements de l'eau.

4) Transport du Glucose



De multiples transporteurs protéiques sont nécessaires au déplacement du glucose à travers l'épithélium intestinal.

Transport à travers les membranes cellulaires
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  • 1 : co transport Na/glucose

  • 2 et 4 : protéine porteuse (diffusion facilitée)

  • 3 : Na/K ATPase transport actif primaire



5) Transport du calcium



Le calcium intervient aussi bien chez les animaux que les végétaux pour transmettre des informations perçues au niveau de la membrane de la cellule vers des cibles intracellulaires.

Il intervient dans toutes les étapes de la vie: à la fécondation et au cours de différents processus du développement embryonnaire et contrôle dans les cellules différenciées, de nombreuses fonctions physiologiques telles que la contraction musculaire, la sécrétion, la mémoire. A l'extérieur de la cellule le Calcium est à une concentration relativement élevée : 2,5 mmol.L-1. Dans le cytoplasme au contraire la concentration de l'ion Ca++ est abaissée jusqu'à 0,15 µmol.L-1, mais elle peut s'élever rapidement (10 µmol.L-1) ce qui constitue le signal Calcium.

D'une manière générale, l'augmentation de calcium est due :

  • soit à une entrée (un influx) de calcium venant du milieu extérieur par l'intermédiaire de canaux calciques.

  • soit à une libération à partir des réserves internes au niveau du réticulum endo ou sarcoplasmique (où la concentration en Ca est i élevée et où le Calcium est lié à diverses protéines : calséquestrine, calréticuline, endoplasmine). Cette libération fait intervenir l'activation de récepteurs-canaux situés sur la membrane du réticulum.



L'extinction du signal Calcium est très rapide par suite de l'activité permanente de pompes à Ca++ qui grâce à l'énergie de l'ATP enferment à nouveau les ions Ca++ dans le reticulum ou l'échangent avec des ions Na+ pour le faire sortir de la cellule.

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1. Augmentation du calcium cytosolique



a) Les canaux calciques potentiel- dépendants

Ces canaux sont présents aussi bien sur des cellules excitables que non excitables. Lorsque la membrane est à son potentiel de repos (-70 mV), les canaux calciques sont fermés, sous l'effet d'une dépolarisation, ces canaux s'ouvrent et le calcium entre dans la cellule suivant le gradient électrochimique. C'est une diffusion passive. On distingue deux catégories de canaux calciques.

La première s'active pour de faibles dépolarisations (seuil à -50 mV) et s'inactive rapidement. Ce sont des canaux dits "bas seuil".

La seconde catégorie est activée pour des dépolarisations plus élevées. Ce sont des canaux dist" haut seuil".

Il existe différents types de canaux calciques : classés T, L N, P, Q, R. A l'origine la classification est fondée sur des critères électrophysiologiques (seuil d'activation et cinétique) et pharmacologiques,

Le canal de type L est caractérisé par sa sensibilité à des antagonistes comme la nifédipine utilisée en thérapeutique dans le traitement de l'hypertension artérielle.

b) Les canaux du réticulum

Les récepteurs à l'IP3

La transduction du signal des hormones se fait par des récepteurs dont l'effet sur des phospholipases membranaires (effecteurs) aboutit à la production de l'inositol 1,4,5,-triphosphate (IP3), second messager. L'IP3 à son tour est lié par un récepteur de la membrane du reticulum qui fait fonction de canal Ca++ à travers cette membrane, libérant les réserves de Calcium des citernes vers le cytoplasme. Il en est de même des canaux calciques de la membrane plasmique qui s'ouvrent pour laisser entrer le Calcium dans la cellule.

L'extinction du signal Calcium est très rapide par suite de l'activité permanente de pompes à Ca++ qui grâce à l'énergie de l'ATP enferment à nouveau les ions Ca++ dans le reticulum ou l'échangent avec des ions Na+ pour le faire sortir de la cellule.

Récepteur ryanodine

Dans les cellules musculaires et dans les cellules du pancréas exocrine, il existe des canaux calciques indépendants de l'IP3 et qui sont inhibés spécifiquement par un alcaloïde végétal, la ryanodine, d'où leur nom de récepteurs-ryanodine. (La ryanodine est un alcaloïde extrait de Ryana speciso qui est un inhibiteur à forte concentration et activateur à faible concentration. La caféine est activatrice mais pour des concentrations de l'ordre du mM.)

Ces récepteurs répondent à un second messager propre à ces tissus : l'ADP-ribose cyclique.

L'ADP-ribose cyclique est produit par hydrolyse du NAD+ en ADP-ribose cyclique et nicotinamide. l'enzyme responsable de cette hydrolyse, l'ADP-ribosyl cyclase est sous la dépendance du taux de Ca++ intracellulaire ou de récepteurs membranaires propres. Lorsque le taux de Ca++ est très abaissé, l'ADP-ribosyl cyclase produit ce second messager pour ouvrir les canaux ryanodine.

2. Contrôle de l'homéostasie calcique intracellulaire



a) Les calcium-ATPases

Les calcium-ATPases sont localisées aussi bien sur la membrane plasmique que sur la membrane du réticulum. Le transport est actif, le calcium se déplace contre son gradient électrochimique.

b) L'échangeur Na+/Ca++



Schéma récapitulatif:

  • 1 : Canal ouvert par la diminution du Ca2+ intracytosolique

  • 2 : Canal potentiel dépendant

  • 3 : Echangeur Na+/Ca2+

  • 4 et 7 : Ca2+/ATPase

  • 5 : Canal ouvert par la liaison à l'IP3

  • 6 : Récepteur ryanodine

  • 8 : Stimulus extracellulaire formation d'IP3

  • 9 : Ca2+. Protéine se liant au Ca intracytosolique

  • 10 : Sens du gradient de calcium



Transport à travers les membranes cellulaires
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6) Transporteurs responsable de la multi-résistance aux médicaments :



La glycoprotéine-P (encodé par le gène MDR-1) est une protéine qui forme un canal à la mp responsable de l'expulsion hors de la cellule de produits xénobiotique (étranger) cela comprend les médicaments.

Appartient à la famille des ABC protéines.

Elle est exprimée dans l'intestin, les reins, le foie...etc

Cette protéine est très exprimée à la membrane des cellules cancéreuses et induit une résistance de ces cellules à la chimiothérapie.

On recherche des molécules capables d'inhiber ce canal pour mieux traiter les patients cancéreux.

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