Cours : Les mitochondries

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Introduction



Mitochondrie en microscopie
Cliché d'une mitochondrie vue au microscope

Schéma d'une cellule avec mitochondries
Vue éclatée d'une cellule en mettant en évidence les mitochondries présentes dans le cytoplasme


Les mitochondries sont des organites cellulaires dont l'ensemble constitue le chondriome, et qui sont impliqués dans les conversions énergétiques résultant de la respiration cellulaire. Au cours de ce phénomène, l'énergie libérée par l'oxydation des substrats organiques est mise en réserve sous forme d'un composé à potentiel énergétique élevé, l'ATP, par phosphorylation de l'ADP. La phosphorylation est couplée à l'oxydation, le phénomène est donc décrit sous le nom de phosphorylation oxydative.

I) Structure et biosynthèse



A) Origine évolutive des mitochondries



Les mitochondries sont des organites cytoplasmique limité par deux membranes. On en compte environ 1000 par cellule chez l'Homme. Ses fonctions principales sont :

- la production d'énergie
- le stockage d'énergie (sous forme d'ATP)

C'est le fruit d'une coopération biologique performante entre la cellule eucaryote et ses mitochondries qui apportent l'énergie nécessaire aux biosynthèses.

B) Origine de leur double membrane



Schéma d'une mitochondrie
Schéma d'une mitochondrie mettant en évidence les chambres et protéines membranaires qui la composent.


L'hypothèse de l'endosymbiose : les mitochondries dérivent des bactéries aérobies qui ont été phagocytées par la cellule eucaryote primitive sans être dégradées, ce qui explique la double membrane :

- externe d'origine cellulaire
- interne d'origine bactérienne.

C) Aspect morphologique des mitochondries en microscopie optique




Ce sont les organites les plus anciennement connus. Ils ont une grande taille (de 1-2 à 10 μm de long et de 0,5 à 1 μm de large), il est donc possible de les voir en microscopie optique.

Sur cellules fixées, on distingue 3 aspects différents (ce polymorphisme structural ne modifie pas leur fonction) :

- sous forme de granules = ce sont lesmitochondries
- sous forme de filaments ou bacilles = chondriocontes
- en chapelets de granules = chondriomites.

On appellechondriome l'ensemble des mitochondries d'une cellule. Les mitochondries sont toujours en très grand nombre, proportionnel à la consommation énergétique de la cellule. Elles sont situées dans la zone la plus active de la cellule. On en trouve en quantité élevée dans les cellules à forte demande énergétique comme les cellules musculaires ou le flagelle d'un spermatozoïde. A l'inverse, on en trouve en nombre restreint dans les cellules végétales (certaines algues n'ont qu'une mitochondrie !).


D) Structure et constitution



Répartition globale :

- H2O à 65%
- Protéines à 20%
- Lipides à 10%
- Nucléotides à 1%
- Cations
- Vitamines A et C

Elles sont délimitées par 2 membranes : externe (relativement plane et lisse) et interne (fortement plissée). Elles sont formées d'une bicouche lipidique et de protéines. Entre les deux, l'espace intermembranaire (ou chambre externe) de 6 à 8 nm d'épaisseur. L'espace circonscrit par la membrane interne constitue l'espace matriciel (ou chambre interne) renfermant la matrice.

1) La membrane externe



Elle comporte 60% de protéines et 40% de lipides (principalement phospholipides insaturés et un peu de cholestérol). Elle possède des protéines de transport mais également des enzymes et des récepteurs protéiques (pour la reconnaissance et l'importation de protéines dans les mitochondries). Cette membrane est assez proche, dans sa composition, des membranes du réticulum endoplasmique (en particulier elle contient des enzymes impliquées dans le métabolisme des lipides).

Représentation 3D de la porine
La membrane mitochondriale externe se caractérise par une forte perméabilité due à la présence de protéines à plusieurs domaines transmembranaires, les porines (appartenant à la catégorie des "conductines" ou "protéines tunnel". Chaque porine définit un canal aqueux traversant la bicouche lipidique et laissant passer toutes les molécules de masse moléculaire égale ou inférieure à 7KDa.


La membrane mitochondriale externe se caractérise donc par une forte perméabilité due à la présence de protéines à plusieurs domaines transmembranaires, les porines (appartenant à la catégorie des "conductines" ou "protéines tunnel". Chaque porine définit un canal aqueux traversant la bicouche lipidique et laissant passer toutes les molécules de masse moléculaire égale ou inférieure à 7KDa. On notera en particulier que la membrane externe est perméable aux protons.

2) La membrane interne



Elle émet des invaginations qu'on appelle les crêtes mitochondriales qui augmentent la surface d'échange entre le milieu extérieur et l'intérieur de la mitochondrie (la matrice). La forme de ces crêtes peut varier suivant l'espèce, les crêtes tubulaires étant les plus répandues, il existe aussi des crêtes vésiculaires.

Elle comporte 75% de protéines pour seulement 25% de lipides.

On trouve des protéines de trois types : les protéines de transport de molécules (comme les perméases), des protéines de transport d'électrons (pour oxydoréduction de la chaîne respiratoire), et des enzymes et complexes enzymatiques (en particulier l'ATP Synthétase).

En ce qui concerne les lipides, il faut signaler le faible taux de cholestérol (moins de 3% des lipides) et la présence d'une famille particulière de phospholipides : les cardiolipines, molécules comportant 4 chaînes d'acides gras, qui est responsable de l'imperméabilité aux ions de la membrane interne (imperméabilité aux protons H+ en particulier) sauf s'ils empruntent des perméases spécifiques.

3) La chambre interne (espace matriciel)



Fluide dense contenant des polynucléotides (ADN et ARN) et des nucléotides phosphates (ADP, ATP). On trouve également de petits ribosomes qu'on appelle mitoribosomes. Enfin, on trouve des réserves sous formes de granules (les phosphates calciques). On y met aussi en évidence de très nombreuses protéines (la concentration en protéines est de 500 mg/ml dans la matrice) dont une centaine d'enzymes et coenzymes :

- des enzymes d'oxydation
- des enzymes intervenant dans les phénomènes de réplication, de transcription, et de traduction du matériel génétique
- le coenzyme A, une petite molécule (dérivée d'une vitamine du groupe B) qui intervient dans le transfert enzymatique des groupements acyle (A signifie "acétylation").

Enfin, des ions Mg++ et Ca++ (20 à 50% du calcium cellulaire est stocké dans les mitochondries).

4) La chambre externe (espace intermembranaire)



On y met en évidence des enzymes de type kinases, qui catalysent la phosphorylation de diverses molécules. On note en particulier la présence d'adényl-kinases qui catalysent la phosphorylation de l'AMP en ADP suivant la réaction : AMP + ATP ==> 2 ADP

E) Biogénèse des mitochondries


1) Division mitochondriale



Une mitochondrie dérive toujours d'une mitochondrie mère. Elle peut se diviser toute les 2h in vitro, de deux manières différentes :
- par segmentation : étranglement d'une région de la mitochondrie aboutissant à la fusion des membranes internes
- par partition : allongement d'une crête mitochondriale qui va diviser la mitochondrie en 2 pour donner deux mitochondries filles

2) ADN mitochondrial



L'ADN mitochondrial est formé de 2 brin circulaires d'environ 17kilobases, sans intron, à séquences non codantes très courtes. 5 à 10% des protéines mitochondriales sont synthétisées à partir de cet ADN mitochondrial.

3) Maladies mitochondriales



Les maladies mitochondriales liées à l'ADN mitochondrial touchent 1 naissance sur 10 000 et touchent les deux sexes. La transmission est maternelle. L'effet dépend du nombre de mitochondries touchées.

Les maladies mitochondriales liées au génome nucléaire touchent 1 500 protéines mitochondriales codées par le noyau. Les tissus atteints sont ceux à gros besoins énergétiques (cerveau, muscles squelettiques, coeur…). La transmission est mendélienne (car ADN nucléaire).

4) Importation des protéines



La plus grande partie des protéines mitochondriales est synthétisée dans le cytoplasme. Ces protéines doivent secondairement traverser la membrane externe et la membrane interne (auxquelles elles peuvent s'intégrer s'il s'agit de protéines membranaires) pour entrer dans la chambre matricielle, puis éventuellement retourner dans la chambre externe.

La plupart des polypeptides destinés à pénétrer dans la mitochondrie sont solubles dans le cytoplasme. Ils possèdent une séquence "signal" spécifique d'une trentaine d'acides aminés, riche en arginine et en lysine (charges +) à leur extrémité N terminale (la première synthétisée).

Une minute ou deux après la fin de leur synthèse, les polypeptides précurseurs des protéines mitochondriales, portant la séquence signal, se lient par leurs régions hydrophobes à des protéines du groupe des protéines "chaperons". Ces protéines de la famille hsp (heat shock proteins) previennent temporairement le pliage tridimensionnel du polypeptide néosynthétisé.

Le signal peptidique (préséquence) du polypeptide précurseur est reconnu et fixé par un récepteur situé sur la membrane externe de la mitochondrie lié à un canal appelé TOM puis il se transporte par translocation latérale à un niveau où les deux membranes, externe et interne sont très rapprochées et se met en regard d'un autre complexe canal TIM23. Le polypeptide déployé s'engage dans le canal de translocation formé par TIM/TOM commun aux deux membranes. Au fur et à mesure de sa translocation, les chaperons hsp se détachent du polypeptide (ce qui nécessite une fourniture d'énergie par hydrolyse de molécules d'ATP). Le passage du polypeptide à travers les membranes est activé par l'existence du gradient électrique de la membrane interne de la mitochondrie (déficit en charges + sur la face matricielle de la membrane mitochondriale interne) qui fournit la force motrice nécessaire à la translocation.

Schéma des relations entre protéines dans une mitochondrie
Schéma des relations entre protéines dans une mitochondrie


La protéine dans la chambre interne est associée à des chaperons hsp mitochondriaux puis en sera libérée après consommation d'ATP. Une fois passée dans la chambre interne, la séquence signal du polypeptide précurseur est excisée par une protéase.

Les polypeptides destinés aux mitochondries peuvent, suivant diverses modalités dérivant de celle décrite ci dessus, demeurer dans la matrice, s'intégrer à la membrane externe, ou à la membrane interne, ou se localiser dans la chambre externe. Dans ce dernier cacs, la région N terminale démasquée par l'excision de la séquence signal est elle même porteuse d'une séquence d'adressage hydrophobe qui détermine le polypeptide à s'enfoncer dans la membrane interne, ou à passer dans la chambre externe.

II) Fonctions et activités



A) Synthèse d'ATP : généralités



Une première fonction des mitochondries est de participer aux synthèses d'ATP dans la cellule par phosphorylation de l'ADP (adénosine diphosphate) en ATP (adénosine triphosphate).

Cette activité est fondamentale, en effet l'ATP est la principale forme de stockage de l'énergie cellulaire : l'ATP est un transporteur de groupe phosphoryle activé.

Une cellule de mammifère contient en moyenne un milliard de molécules d'ATP, et dégrade et remplace complètement son pool d'ATP en 1 ou 2 minutes. 10 millions de molécules d'ATP sont utilisées chaque seconde et par cellule. En une minute, le corps humain consomme 1 gramme d'ATP.

L'apport initial d'énergie est fourni par les aliments ingérés par l'organisme : protéines, lipides, et glucides sous forme de complexes macromoléculaires, ils sont dégradés en molécules plus petites lors de la digestion globale effectuée dans l'appareil digestif, d'une part, puis dans les cellules elles-mêmes.

B) Oxydations



Un premier mécanisme mis en oeuvre dans les transformations d'énergie consiste en une oxydation des substrats organiques, c'est à dire en une déshydrogénation de ces substrats. Les oxydations s'effectuent pour une part modeste dans le cytoplasme, et pour l'essentiel au niveau des mitochondries.


1) Cytoplasme et glycolyse



La glycolyse : une molécule de glucose est convertie en 2 molécules de pyruvate et 2 molécules d'ATP.

2 molécules de Nicotinamide Adénine Dinucléotide sont réduites :

2 NAD+ + 4H ==> 2 NADH + 2 H+

La glycolyse ne transforme en ATP qu'une faible partie de l'énergie potentielle du substrat. Le pyruvate et le NADH + H+ recèlent encore un potentiel énergétique élevé. En anaérobiose, le bilan énergétique reste donc faible.

Les molécules de pyruvate et de NADH + 2H+ sont transférées aux mitochondries, et l'énergie dont elles sont porteuses sera récupérée en présence d'oxygène dans le cadre de la glycolyse aérobie.


2) Pyruvates



Les pyruvates peuvent passer directement à travers la membrane externe de la mitochondrie (porines), puis ils traversent la membrane mitochondriale interne et rejoignent la matrice mitochondriale grâce à des transporteurs spécifiques, les pyruvate-translocases qui sont des navettes assurant de façon couplée (symport) le passage du pyruvate et de protons H+.


3) Lipolyse



Les triglycérides sont dégradées (lipolyse) dans le cytoplasme des adipocytes sous l'action de lipases en acides gras sont transférés au niveau des mitochondries.

Les acides gras sont associés à des molécules de Coenzyme A faisant partie du stock cytoplasmique de CoA dans le cytoplasme, il se forme ainsi des acyl-CoA. La réaction est catalysée par des enzymes de la membrane externe de la mitochondrie (acyl-CoA synthétases ou thiokinases) dont le site catalytique est situé sur la face cytoplasmique de la membrane.

Le groupement acyl est ensuite transféré sur une autre molécule, la carnitine (acide alcool azoté), la réaction est catalysée par une enzyme de la membrane interne, la carnitie acyl transférase, dont le site catalytique est orienté vers la chambre externe.

L'acyl carnitine est transportée, via un transporteur antiport dans la chambre interne. Dans la matrice, les acides gras sont libérés de la carnitine, qui retourne vers le cytoplasme : ils sont transferés sur des molécules de Coenzyme A faisant partie du stock matriciel de CoA.


4) Matrice mitochondriale



Les acides gras, les molécules de pyruvate et les NAD réduits quittent donc le cytoplasme et pénètrent dans la mitochondrie en traversant la membrane externe et la membrane interne. Ils aboutissent dans la matrice mitochondriale où les phénomènes d'oxydation se poursuivent.


C) La chaîne respiratoire



Le passage des protons dans la chambre externe crée une forte concentration de protons (10 fois supérieurs à celle de la chambre interne) ce qui détermine la formation d'un gradient de pH à travers la membrane interne de la mitochondrie. En effet, il y a un déficit de H+ dans l'espace matriciel par rapport à la chambre externe, donc le pH est plus élevé (alcalin) dans la matrice (pH 8) qu'il ne l'est dans la chambre externe (pH 7,2).

Il crée un potentiel de membrane à travers la membrane interne de la mitochondrie, la face matricielle étant négative par rapport à la face externe où s'accumulent les charges positives.

Le gradient de pH (gradient chimique) tend à ramener les H+ vers la matrice et à faire sortir les OH-, le potentiel de membrane (gradient électrique) tend lui aussi à attirer les ions positifs vers la matrice et à faire sortir les ions négatifs.

L'énergie cédée par les électrons au cours de leur transport dans la chaîne respiratoire est ainsi convertie dans la réalisation d'un gradient électrochimique, qui tend à faire rentrer les protons H+ vers la matrice. La membrane interne étant globalement imperméable aux protons, ceux ci ne pourront retourner vers la matrice qu'en utilisant une perméase spécifique.


D) L'ATP synthétase



ATP Synthase (ATP Synthétase)
Il existe dans la membrane interne de la mitochondrie un complexe protéique (l'ATP Synthétase) capable de jouer ce rôle de perméase spécifique vis à vis des protons H+. Il correspond aux particules élémentaires observées sur coupe en microscopie électronique à transmission sur face matricielle de la membrane interne.


Il existe dans la membrane interne de la mitochondrie un complexe protéique (l'ATP Synthétase) capable de jouer ce rôle de perméase spécifique vis à vis des protons H+. Il correspond aux particules élémentaires observées sur coupe en microscopie électronique à transmission sur face matricielle de la membrane interne.

1) Bilan de la phosphorylation oxydative



Chaine respiratoire de la mitochondrie
Le passage des protons dans la chambre externe crée une forte concentration de protons (10 fois supérieurs à celle de la chambre interne) ce qui détermine la formation d'un gradient de pH à travers la membrane interne de la mitochondrie. En effet, il y a un déficit de H+ dans l'espace matriciel par rapport à la chambre externe, donc le pH est plus élevé (alcalin) dans la matrice (pH 8) qu'il ne l'est dans la chambre externe (pH 7,2).


La phosphorylation oxydative est le processus par lequel l'ATP est synthétisé lorsque les électrons sont transférés du NADH à l'oxygène par une série de transporteurs d'électrons. On constate donc qu'une molécule de glucose peut produire 38 ATP dont 2 molécules d'ATP produites lors de la glycolyse dans le cytoplasme et 36 molécules d'ATP produites par phosphorylation oxydative dans la mitochondrie.

Par comparaison, la phosphorylation oxydative d'une molécule d'acide gras (palmitate) produit de 110 à 130 molécules d'ATP.


2) Inhibiteurs de la phosphorylation oxydative



La rotenone, molécule d'origine végétale utilisée comme insecticide, bloque le complexe I (NADH Coenzyme Q reductase) donc le transport des électrons sur les chaines respiratoires initiées à ce niveau, ce qui réduit très fortement la synthèse d'ATP.

Le cyanure (KCN) inhibe le fonctionnement de la chaine respiratoire en se liant fortement et de façon irréversible au complexe IV (cytochrome oxydase).

E) Apoptose



Les mitochondries jouent un role important dans les mécanismes de l'apoptose (cf apoptose).

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