Cours : Tolérance, autoimmunité, transplantation

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Définition autoimmunité : Quand le système immunitaire attaque les cellules constitutives du Soi, les antigènes du Soi, par des Anticorps et des lymphocytes dirigés contre ces autoantigènes. Cela ne devrait pas se mettre en place.

Rappels sur la tolérance
On peut la diviser en 2 :
-    Tolérance centrale
-    Tolérance périphérique
I.    Tolérance centrale
Elle se met en place dans le thymus. Pour les lymphocytes T, on a la sélection négative : Si les LT reconnaissent un Antigène du Soi, il rentre en apoptose. Doc 13 : La même chose se passe pour les LB, dans la moelle osseuse.
Remarque : on peut avoir pour les LB autoréactifs, un réarrangement au niveau de VDJ, c’est le Receptor editing.

II.    Tolérance périphérique
Certain LT autoréactifs et LB autoréactifs ne sont pas éliminés dans les OL1, car ils ne reconnaissent pas a molécule d’Antigène du Soi présentée, mais une autre non-présentée.
Ils vont alors dans les OL2, où l’on a présentation d’autre Antigène. Les cellules présentant les Antigène du Soi ne sont pas « professionnelle », contrairement au CPA, qui ont une molécule co-stimulatrice.
Ainsi, comme elles n’ont pas de molécule co-stimulatrice, il n’y aura pas activation des LT, qui ne pourront pas activer les LB.
    Le processus de tolérance n’est pas parfait, et on garde des LT et LB autoréactifs : Pourquoi ? deux causes sont possibles :
-    L’affinité du récepteur pour l’Antigène : Il y a un continuum entre les affinités. On a donc des LT qui avec leur récepteur, sont capables de reconnaître un peu un Antigène du Soi, mais insuffisamment pour être détruit. Ce sont des LT faiblement autoréactifs.
-    La protéine du Soi est présentée à faible concentration. Si la protéine est exprimée en faible concentration dans une CEC, elle sera moins présentée en surface par les CMH, donc moins reconnue. Inversement, Plus une protéine est exprimée dans un CEC, plus elle sera présentée avec des CMH en surface, donc plus elle aura de chance de se faire reconnaître. On a donc une forte sélection négative.
Habituellement, les lymphocytes seront gardés, mais pas activés. Ils seront activés dans le cas de maladies autoimmunes.
D’autre part, on a découvert la présence de LT régulateurs (CD4+), qui répriment l’activité des LT et LB autoréactifs.

III.    L’autoimmunité
1.    Mécanismes moléculaires
Ces mécanismes sont variables d’une maladie à l’autre :
-    Souvent, une cause génétique est responsable, car ce sont des maladies transmissibles. On constate alors qu’un individu présente plusieurs sortes d’autoimmunité pour une même maladie.
-    D’autre fois ce sont des éléments déclenchant, par exemple la non-régulation des LT et LB autoréactifs.

Ces maladies sont provoquées par de nombreuses causes :
-    Génétique
-    Vieillissement (du thymus par exemple)
-    Sexe (femme plus sensible à cause des hormones)
-    Environnement
-    Infections
 
a.    Exemple de cause génétique de ces maladies autoimmunes
-    Défaut des LT régulateurs
-    Défaut dans contrôle du processus de mort cellulaire (déficience de la protéine fas qui liée à un récepteur sur les LT, induit l’apoptose)
b.    Evénements déclenchant (cause externe)
-    Mimétisme moléculaire : doc 14 : Cela arrive souvent après une infection microbienne. Les virus ou bactéries qui « induisent » la maladie autoimmune présentent une protéine qui ressemble à une protéine du Soi : les LT et LB autoréactif vont être alors activés.
Exemple : 1er vaccin de la rage produit sur une cellule de cerveau. On injectait quelque cellule du cerveau de lapin avec le serum (inévitable à l’époque), ce qui déclenchait une réponse immunitaire contre les cellules du cerveau du lapin (normal), seulement ces cellules de cerveau ont des point communs avec les nôtres…

-    Effet adjuvant de certain microbe. Certaine maladie microbienne vont activer des LT et LB autoréactifs via des toxines.
-    Apparition d’un nouveau déterminant : processus d’anémie hémolytique : médicament qui entraine l’apparition  de nouveaux déterminants sur les globules rouges, ce qui entraine la lyse des globules rouges.
-    Libération des antigènes séquestrés au niveau de la cornée. Ces antigènes ne sont jamais en contact avec des lymphocytes, car il y a une barrière. Suite à une blessure, on peut altérer cette barrière, et des lymphocytes T et B peuvent réagir avec ces antigènes.
2.    Quelques exemples de maladies autoimmunes
a.    Maladies autoimmunes spécifiques d’organes
L’antigène du Soi reconnu est présent que dans l’organe Doc 15.
-    Diabète insulino-dépendant : les cellules β productrice d’insuline présentent des Antigènes. On a des Anticorps qui reconnaissent le déterminant porté par ces cellules, ils peuvent alors activer le complément, ou la cytotoxicité avec es NK …
-    Anémie hémolytique : des autoanticorps reconnaissent des déterminants sur les globules rouges :
•    Activation du complément
•    Opsonisation
-    Maladie de Grave, attaque les cellules de la tyroïde. L’Anticorps reconnaît le récepteur et empêche la fixation de l’hormone, et active de façon continue le récepteur.
-    Myasthénie : Autoanticorps qui se fixe sur le récepteur, empêchant le neurotransmetteur de se fixer.

b.    Maladie autoimmune systémique
La réponse immunitaire est dirigée contre les Antigène du Soi répartis dans tout l’organisme.
-    Lupus érythémateux disséminé, Anticorps fixe les histones, les globules rouges, les plaquettes…Destruction et formation de complexe immun (type III)
-    Polyarthrite pneumaloïde, les Ig M reconnaissent d’autre Anticorps par le domaine constant (Ig G). Cela forme un complexe Ac-Anticorps se déposant dans les articulations.
3.    Traitement des maladies autoimmunes
-    Prendre des immunosuppresseurs pour diminuer la réponse immunitaire. (médicament non-spécifique entrainant de graves complications)
-    Thymectomie= excision du thymus,
-    Plasmaphérèse : changer le plasma, on garde GB et GR.
-    Anticorps anti CD4 : pas très spécifique.
Tous ces traitements ne sont pas ciblés.
Pour une approche plus ciblée, il faut utiliser des Anticorps reconnaissant les sous unités α du récepteur à interleukine 2.

IV.    Greffes
= réaction immunitaire contre le greffon
1.    Définitions
Différent types de greffe :
-    Autogreffe : on prend de la peau qu’on remet ailleurs par exemple
-    Isogreffe : entre deux individus identiques génétiquement.
-    Allogreffe : entre deux individus non-identiques d’une même espèce
-    Xénogreffe : Entre deux individus d’espèce différente
2.    Raison du rejet
Quels sont les protéines, déterminants, reconnus ?
-    Protéine du CMH : car très variable et exprimées à la surface.
-    Groupe sanguin : Quand on veut faire une greffe on fait typage tissulaire en 2 étapes Doc 16.
•    ABO (groupe sanguin du greffon et du greffé)
•    HLA (CMH)
On prend des cellules du donneur et du receveur (globule blanc). Le colorant est rejeté par les cellules vivantes mais rentre dans les cellules tuées par le complément : Donneur compatible : A.
L’homologie à 100% est difficile à obtenir (Doc 17 : 4 et 2 comparés)
 Beaucoup plus grave d’avoir des mésappariements de classe 2. Il faut s’arranger pour ne pas avoir de différences entre CMH de classe 2.
On fait alors toujours la greffe suivi d’un traitement immunosuppresseur.
-    Loci mineur d’histocopatibilité
3.    Mécanisme de rejet
Doc 18 : On injecte des cellules T activé à une souris saine, à laquelle on fait une greffe. Le rejet intervient au bout de 14jours. Si on lui refait une greffe, le rejet apparaitra au bout de 6 jours
 Les LT mémoires sont impliqués dans le rejet

a.    Mécanisme de rejet aigu
Doc 19 : 2 étapes :
-    Sensibilisation : Activation des LT :
•    Présenté par phagocytose des molécules du CMH du greffon
•    Antigène du greffon activent directement les LT par présentation d’un CMH bien sélectionné avant.
-    Destruction du greffon
•    Mécanisme général : LTc lyse, LTh active macrophage, cytokine active la présentation.
•    Mécanisme complémentaire : Activation du complément, action des NK.
b.    Autres types de rejets
Doc 20 :
-    Rejet hyper aigu du greffon (24h) : Du à des Anticorps déjà présent dans le sérum, dirigé contre les CMH du greffon. Dans le cas où les individus ont été transfusés fréquemment, avec des greffes du même donneur, ou femme/enfant, ou xénogreffe.
-    Rejet chronique : rejet des mois voire des années après. Pas très compris encore.

4.    Traitement immunosuppresseurs
-    Inhibiteur de mitose : empêche la prolifération des lymphocytes, problème toutes les cellules se divisent…
-    Anti-inflammatoire
-    Irradiation d’organe lymphoïde (Thymus, OL2).
 Tous ces traitements ne sont pas spécifiques, ils induisent une chute du système immunitaire.

5.    En pratique
Doc 21 : Les organes les plus souvent greffés :
-    Peau : autogreffe
-    Sang : routine
-    Cornée : pas besoin de traitement, car pas de lymphocyte
-    Moelle ou foie, beaucoup de lymphocytes présents, fort risque de rejet.

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