Cours : L'apoptose, une mort cellulaire programmée

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Généralités sur la mort cellulaire programmée ou Apoptose

Dans les organismes multicellulaires, les cellules qui sont sénescentes, devenues inutiles, ou potentiellement dangereuses sont détruites par un processus de suicide cellulaire fortement régulé appelé mort cellulaire programmée ou apoptose. Ce programme s’effectue par le biais de protéases, les caspases, qui déclenchent la mort cellulaire en dégradant des substrats cellulaires du noyau et du cytoplasme. Les caspases existent dans toutes les cellules sous formes de précurseurs inactifs (procaspases) dont l’activation d’un premier contingent de caspases dites initiatrices entraînent l’activation séquentielle des caspases dites effectrices notamment la caspase-3, au sein d’une cascade protéolytique. Le processus d’activation peut être initié par divers types de signaux intra- et extra-cellulaires. Deux voies principales d’activation sont actuellement identifiées : la voie extrinsèque des récepteurs à domaines de mort (Fas, TNF), et la voie intrinsèque mitochondriale. L’activation des caspases, et indirectement de tout processus apoptotique, est régulée par des membres d’autres familles protéiques, en particulier la famille du proto-oncogène Bcl-2. L’apoptose est donc un mécanisme régulateur essentiel qui intervient dans l’homéostasie tissulaire et dans divers processus physiologiques clés. Ainsi, tout dysfonctionnement de ce programme peut s’avérer délétère pour l’organisme et conduire au développement de diverses pathologies, en particulier le cancer.

1. Introduction – Aspects physiologiques de l’apoptose

Savez-vous que toutes les cellules qui constituent un organisme multicellulaire ont la capacité de se faire hara-kiri? Ce phénomène, que l'on nomme «mort cellulaire programmée» ou «apoptose», est nécessaire au développement et au maintien du bon fonctionnement d'un organisme vivant. L’ apoptose est donc un mécanisme régulateur essentiel qui intervient dans l’homéostasie cellulaire (l’homéostasie cellulaire est un équilibre entre prolifération et mort cellulaire), et constitue le type de mort cellulaire tout désigné pour l'élimination des cellules excédentaires ou «nuisibles». C'est une mort physiologique douce qui a un rôle essentiel notamment au cours du développement embryonnaire et foetal, dans l’organisation du système nerveux central, ainsi que dans l’élaboration du système immunitaire.

2. Définitions : Nécrose versus Apoptose

Il existe 2 types majeurs de mort cellulaire : la nécrose et l'apoptose (cf tableau comparatif). La nécrose est une mort cellulaire dite "accidentelle" qui survient lors d'un dommage tissulaire et qui implique des groupes de cellules. Lors de la nécrose, la cellule gonfle puis la membrane cellulaire éclate déversant le contenu cellulaire dans le tissu environnant et provoquant localement une inflammation. Cette inflammation est provoquée par la présence d’enzymes et de substances inflammatoires présentent dans le cytosol. Les organelles (notamment les mitochondries et le noyau) restent intacts tout au long de ce processus. L'apoptose découvert en 1972 au contraire est une forme « physiologique » de mort cellulaire, hautement régulée et qui est indispensable à la survie des organismes multicellulaires. Morphologiquement, l’apoptose correspond à une rétraction progressive de la cellule, avec condensation de la chromatine et du cytoplasme, suivie d'une fragmentation caractéristique de l'ADN aboutissant à la formation de fragments cellulaires ou corps apoptotiques (cf illustration). Les organites intracellulaires contenus dans les corps apoptotiques sont structurellement intacts. L'apoptose (du grec : chute des feuilles en automne, avec apo pour éloignement et ptose pour chute (description en 1972 par Kerr, Wyllie et Currie) donc signifie chute en se détachant) ressemble ainsi à une mitose abortive sans réplication, avec division de la cellule en multiples fragments conduisant à la perte de viabilité cellulaire. Les corps apoptotiques formés sont ensuite phagocytés par les macrophages ou des cellules épithéliales de voisinage normales; la formation de corps apoptotiques avec membrane plasmique intacte prévient le relargage des constituants intracellulaires et donc la réaction inflammatoire. En ce sens, l'apoptose doit être distinguée de la nécrose qui aboutit à l’éclatement de la cellule suivi d'une réaction inflammatoire locale. La nécrose donne finalement l’image d’un phénomène anarchique et désordonné à caractère explosif, tandis que l’apoptose est un processus actif et bien contrôlé d’implosion cellulaire.

 

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3. Déroulement de l’ apoptose

L’apoptose est une forme de mort cellulaire active qui nécessite la participation de la cellule pour sa propre mort par le biais d'événements intracellulaires qui sont en fait placés sous contrôle génétique (cf.infra). La découverte des familles de gènes et protéines impliqués dans le déroulement de l’apoptose et de sa régulation est venue de l’étude du développement d’un petit ver transparent : caenorhabditis elegans ou c.elegans. De manière schématique un processus apoptotique peut-être décomposé en 3 phases successives :

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Après la phase effectrice : point de non retour. La cellule est amenée à être détruite.

Schéma récapitulatif des 3 phases de déroulement de l’apoptose. Si la cellule dépasse le point de non-retour, les caspases (enzymes) agissent et sont les protéines effectrice de l'apoptose qui dégrade les substances cellulaires.

a). Les signaux déclenchants l'apoptose au cours de la phase d’induction

La survie des cellules dépend de leur capacité à trouver dans leur environnement proche les signaux qui leur permettent de réprimer jour après jour le déclenchement de leur suicide. Ces signaux seront intégrés par la cellule qui en fonction de son génotype et de son état physiologique, orientera sa réponse soit vers la mort, soit vers la survie, la prolifération ou la différenciation cellulaire. Leur nature peut être très variable aussi bien physiologique que pathologique, intra- qu’extra-cellulaire (cf. tableau récapitulatif).

 

 

Tableau décrivant les facteurs de promotion et d'inhibition de la viabilité cellulaire

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b) Phase effectrice ou d’exécution de l'apoptose

Cette phase d’exécution encore appelée phase effectrice se caractérise par l’activatio de protéines « carrefour » que sont les caspases (cysteinyl aspartate-specific proteinase). L’activation des caspases est commune à toutes les voies possibles de transduction du signal inducteur. Il s’agit d’une phase régulable correspondant à l’intégration du signal apoptotique et des signaux inhibiteurs d’apoptose présents au sein de la cellule ou dans son milieu environnant.

Schéma décrivant le point de non retour d'une cellule

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Les caspases sont capable de dégrader plus d’une centaine de substituts cellulaire On a sur les photos précédentes : - A : une cellule normale - B : une cellule morte par apoptose (présence d’une diminution du volume cellulaire) - C : phagocytose du corps apoptotique par macrophage (le « a » correspond à un corps apoptotique) - D : cellule normale - E : cellule en apoptose (condensation de la chromatine) - G : cellule mort par apoptose (présence de compartiment périnucléaire de la chromatine = partie qui se sont crée à partir du noyau qui s ’est fragmenté. - H : nécrose (remaniement du cytoplasme, gonflement des mitochondries)

c) Phase de destruction cellulaire et d’élimination

Suite à la phase effectrice, la cellule franchira ou non un point de non retour correspondant à l’étape où le processus apoptotique est enclenché de manière irrémédiable. Cette étape marque le début de la phase de destruction cellulaire avec les caractéristiques morphologiques et biochimiques précédemment décrites.

4) Structure et fonctions des caspases, les protéines effectrices de l’apoptose

L’apoptose est donc irréversiblement déclenchée par l’activation de protéases intracellulaires : les caspases (signifiant cystéinyl aspartate specificprotéinase), dont on dénombre actuellement chez les mammifères 14 membres.

a) Structure des caspases

Les caspases existent normalement dans la cellule sous forme de précurseurs inactifs appelés procaspases. Elles sont successivement activées en cascade, et leur activation conduit irrémédiablement la cellule à sa mort, avec les caractéristiques morphologiques et biochimiques précédemment citées.


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Florent


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