Cours : Sida et effecteurs de l immunité

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Le système immunitaire a en charge la défense de l'organisme contre des molécules, particules, cellules ou organismes étrangers à lui tout en respectant ses propres molécules et cellules. Grâce à plusieurs types de leucocytes (globules blancs), ce système peut mettre en jeu différentes réactions immunitaires : · phagocytose : ingestion et digestion de particules ou cellules étrangères · lyse (= destruction) de cellules cancéreuses ou infectées par un virus · sécrétion d'anticorps dans le milieu intérieur (= sang + lymphe) dirigés contre des antigènes étrangers Vaccinothérapie (à but préventif) et sérothérapie (à but curatif) sont des applications cliniques liées à nos connaissances du système immunitaire. Le SIDA est une immunodéficience grave résultant de l'infection de certaines cellules immunitaires par un virus : le VIH. Après avoir détaillé les caractéristiques de l'infection de l'organisme humain par ce VIH, on se propose : · de préciser les principales modalités des réactions immunitaires dont dispose normalement notre organisme pour sa défense · d'expliquer le mode de fonctionnement de la vaccinothérapie I) LE SIDA : UN AFFAIBLISSEMENT DU SYSTÈME IMMUNITAIRE Le SIDA affecte le système immunitaire à un point tel que le malade finir par mourir de maladies dites opportunistes « profitant » de la faiblesse des défenses naturelles. Après avoir rappelé quelques données générales sur cette pandémie, on se propose de préciser : · les modalités de l'infection · la notion de séropositivité · l'évolution de la maladie chez un individu atteint 1° Données générales Les 1ères observations médicales relatives à un effondrement des défenses immunitaires datent de 1981, la découverte du virus responsable (VIH) remontant à 1983.Aujourd'hui, plus de 40 millions d'individus sont infectés, l'épidémie frappant la planète entière, on parle de pandémie. Même si le VIH est peu contagieux, il peut passer d'une personne à l'autre selon 3 modalités : · lors de rapports sexuels (80%) · par contagion sanguine (transfusion, seringue usagée…) · transmission mère-enfant lors de la grossesse, de l'accouchement ou de l'allaitement Rq : Dans les pays développés, l'épidémie est stabilisée grâce aux traitements mais elle continue de fortement progresser dans les pays du tiers monde. 2° Modalités de l'infection a) Nature du VIH Comme tout virus, le VIH est un parasite intracellulaire. Hors des cellules, c'est une particule de très petite taille inactive constituée d'une capside protéique protégeant le matériel génétique. Le VIH possède en plus une enveloppe formée d'une bicouche lipidique dans laquelle sont enchâssées des protéines. Son matériel génétique étant constitué d'ARN, le VIH appartient au groupe des rétrovirus. Cet ARN est associé à une enzyme essentielle à la multiplication intracellulaire : la transcriptase inverse. b) Les cellules cibles du VIH L'immunodéficience liée à l'infection par le VIH est couplée à la chute graduelle d'une population particulière de leucocytes : les lymphocytes T4 ou LT4 (ils possèdent sur leur membrane une protéine nommée CD4), il s'agit des cellules cibles du VIH. On a pu montrer que l'entrée du virus dans ces cellules résulte de sa fixation initiale à ces protéines CD4. Rq : Les monocytes et les macrophages qui en descendent possèdent aussi des protéines CD4 sur leur membrane et, de ce fait, sont également des cellules cibles du VIH. Ils peuvent même constituer d'énormes réservoirs à virus. c) Propagation du virus dans l'organisme Le cycle infectieux du VIH peut être scindé en 5 étapes : · liaison protéine de l'enveloppe virale et protéine CD4, elle induit la fusion de l'enveloppe du virus avec la membrane plasmique de la cellule cible. ARN viral et transcriptase inverse se retrouvent dans le cytoplasme . · transcription de l'ARN viral en ADN (= ADN proviral = provirus) sous l'action de la transcriptase inverse · insertion de l'ADN ainsi formé dans le génome de la cellule cibleoù il peut rester silencieux plus ou moins longtemps. · Reprise de l'expression du génome viral grâce à la machinerie cellulaire. De l'ARN est ainsi produit, une partie sert à la synthèse de protéines virales, le reste constituant le futur génome viral. · Réassemblage de centaines de particules virales libérées par bourgeonnement à la surface de la cellule cible qui en meurt. 3° La séropositivité a) Notion de séropositivité La contamination par le VIH n'induit pas de maladie aiguë immédiate. Ce n'est que 20 jours après le contact infectant que l'on peut détecter dans le sang la présence d'anticorps anti VIH (molécules capables de se lier spécifiquement au VIH), ils résultent de processus immunitaires complexes mis en jeu dès l'entrée du virus dans l'organisme d'où le temps de latence de 20 jours avant leur détection. La présence de tels anticorps dans le sang est appelée séropositivité. b) le sérodiagnostic Les anticorps anti VIH étant spécifiques du VIH, aucune autre molécule/particule ou cellule étrangère ne peut induire leur production. Lors d'un sérodiagnostic, on recherche donc leur présence dans le sang. Un test positif montre que l'individu testé est contaminé. Le test ELISA est le plus courant : du sérum de l'individu testé est placé sur un support auquel des antigènes du VIH sont fixés. Si le sérum contient des anticorps anti VIH, ils se lient à ces antigènes. On révèle alors leur présence en ajoutant des anticorps spécifiques des anticorps anti VIH. Le test ELISA n'est pas fiable à 100% notamment s'il est pratiqué trop tôt après le contact infectant. En cas de doute, on pratique un second test : le western blot dont le principe est proche du précédent tout en étant très fiable. 4° Évolution du SIDA dans le temps a) Une phase asymptomatique La primo infection par le VIH passe souvent inaperçue (quelques fièvres) mais elle constitue le début de la phase dite asymptomatique qui peut s'étendre sur des années. Comme en témoigne la séroconversion (passage de l'état séronégatif à l'état séropositif), le VIH a toutefois été repéré par le système immunitaire. Du fait que, le plus souvent, il se cache dans ses cellules cibles, les anticorps anti VIH cantonnés au milieu intérieur sont peu efficaces dans son élimination. Toutefois, d'autres lymphocytes capables de reconnaître et d'éliminer les cellules infectées apparaissent chez le malade. L'action des cellules sécrétrices d'anticorps et des lymphocytes tueurs est sous le contrôle des lymphocytes T4 (LT4), principales cibles du VIH. Au fil du temps, en l'absence de traitement, malgré une intense multiplication cellulaire,le nombre de LT4 chute (détruits par les lymphocytes tueurs ou par la sortie des virus) entrainant l'affaiblissement du système immunitaire. Parallèlement, la charge virale (concentration sanguine en VIH) augmente. b) La phase SIDA En deçà de 200 LT4/ml de sang, la situation devient préoccupante et le tableau clinique change, on parle de phase symptomatique, le SIDA est déclaré. Des maladies dites opportunistes affectent l'individu (infection par des germes normalement peu pathogènes, cancers cutanés…). Elles « profitent » de l'effondrement du système immunitaire et finissent par emporter le malade. Rq : Des traitements onéreux mais efficaces (tri-thérapies…) existent désormais. En retardant la survenue de la phase symptomatique, ils allongent sensiblement l'espérance de vie des malades. 5° Aperçu général \"\" II) MODALITÉS DES RÉACTIONS IMMUNITAIRES On sait déjà qu'en prenant notamment pour cible les LT4, le VIH désorganise complètement les capacités de défense de l'organisme humain jusqu'à leur effondrement complet. On se propose donc maintenant, dans le cadre d'un fonctionnement normal, d'étudier plus en détails le déroulement des réactions immunitaires. On s'attachera particulièrement aux réactions immunitaires acquises donc non liées à la phagocytose. 1° Importance des anticorps a) La notion d'anticorps Les anticorps sont des protéines en forme de Y formées de 4 chaînes polypeptidiques identiques 2 à 2 reliées par des ponts disulfure (2 chaînes lourdes et 2 chaînes légères). Chaque extrémité des 2 branches porte un site de fixation (= site anticorps). Les 2 sites anticorps sont identiques mais diffèrent d'un type d'anticorps à l'autre car la séquence en acides aminés aux extrémités des branches du Y sont spécifiques (elles induisent une conformation spatiale particulière dont dépend étroitement l'antigène auquel l'anticorps pourra se lier). \"\" Rq : L'organisme peut produire une variété énorme d'anticorps différant par leurs site anticorps, on l'explique par un mode particulier d'expression du programme génétique. b) La réaction antigène – anticorps Les anticorps sont des molécules solubles libérées dans le milieu intérieur. Grâce à leurs sites anticorps, ils sont capables de se lier à des antigènes de conformation spatiale complémentaire à celle du site (antigène = molécule libre soluble ou portée par un agent infectieux comme une bactérie ou un virus). On appelle complexe immun cette association antigène – anticorps. Si l'antigène est une molécule soluble, il précipite avec le complexe immun. Un tel complexe neutralise l'antigène sans le détruire (agglutination de l'antigène). Rq : Ce type de réaction immunitaire est la seule possible contre les molécules solubles, elle est aussi essentielle contre les bactéries. c) Élimination des complexes immuns L'élimination des complexes immuns implique une autre partie des anticorps dite partie effectrice. En se liant à des récepteurs membranaires portés par des phagocytes, elle favorise la phagocytose des complexes immuns. Cette partie effectrice est commune à tous les types d'anticorps. 2° La production des anticorps a) Les cellules productrices d'anticorps Suite à la pénétration d'un agent infectieux dans l'organisme, ce sont de gros lymphocytes spécialisés : les plasmocytes qui sécrètent dans le milieu intérieur les anticorps (plusieurs milliers à la seconde à leur maximum grâce à un réticulum endoplasmique particulièrement développé). En réalité, les plasmocytes sont issus de la différenciation de lymphocytes B (LB) produits, comme tous les leucocytes, par la moelle rouge des os. Rq : Les LB ne quittent la moelle osseuse qu'après avoir acquis leur immunocompétence (aptitude à reconnaître des antigènes étrangers), elle se traduit par la présence sur leur membrane d'un seul type d'anticorps. b) La notion de sélection clonale L'organisme possède naturellement des dizaines de millions de petits clones de LB (quelques milliers de cellules chacun) différant par leur type d'anticorps. Lors d'une infection, tout agent infectieux porte et/ou produit des molécules antigéniques qui vont être détectées (généralement dans un ganglion lymphatique) par des LB dont les anticorps sont complémentaires de ces molécules. On parle de sélection clonale. Les LB ainsi sélectionnés et de multiplient rapidement par mitoses (on parle d'expansion clonale, toutes les cellules ainsi produites possèdent les mêmes propriétés). Parmi elles, beaucoup se différencient en plasmocytes sécréteurs d'anticorps dirigés contre l'antigène détecté. Les autres ne se différencient pas mais deviennent des LB mémoire à longue durée de vie. Rq : Les LT4 favorisent grandement l'expansion clonale. 3° Élimination des cellules anormales a) Les LT cytotoxiques Les anticorps sont impuissants contre les cellules anormales de l'organisme (cellules infectées par un virus ou cellules cancéreuses). Ce sont les lymphocytes T cytotoxiques (LTc) qui s'avèrent capables de détecter et d'éliminer ces cellules. En réalité, les LTc résultent de la différenciation de LT8 produits dans la moelle osseuse mais ayant acquis leur immunocompétence dans le thymus. Celle-ci se traduit par la présence sur leur membrane plasmique de récepteurs T grâce auxquels ils sont en mesure de se lier aux antigènes que portent les cellules anormales sur leur propre membrane. Les récepteurs T, tous identiques pour un LT donné, comptent 2 chaînes polypeptidiques ayant chacune une région constante en partie enchâssée dans la membrane plasmique et une région variable externe. Chaque type de récepteur T ne reconnaît qu'un seul antigène. \"\" b) Modalités d'action des LTc L'organisme possède naturellement des dizaines de millions de petits clones de LT8 différant par leurs récepteurs T si bien que toute cellule anormale va être détectée par un LT8 dont les récepteurs T sont complémentaires d'un antigène membranaire de cette cellule (= sélection clonale). Une fois sélecionnés, ces LT8 sont activés, ils se multiplient (= expansion clonale) et se différencient en LTc. Chaque fois qu'il se lie à une cellule anormale, le LTc libère des substances induisant irrémédiablement la mort de la cellule reconnue. L'apoptose (autodestruction cellulaire) est un des mécanismes que peut initier un LTc. c) Un rôle central pour les LT4 Comme les LT8, les LT4 deviennent immunocompétents dans le thymus et possèdent donc des récepteurs T membranaires. Une fois sélectionnés par contact avec un antigène qu'il sont capables de reconnaître, ils se multiplient activement. Une partie d'entre eux devient des LT4 mémoire à longue durée de vie, les autres se différencient en LT auxiliaires sécréteurs de messagers chimiques : les interleukines dont le rôle est de stimuler l'expansion clonale et la différenciation des LB et des LT8 activés par contact avec un antigène. Cette stimulation est essentielle au bon déroulement des réactions immunitaires acquises d'où l'effondrement des défenses de l'organisme lorsque le nombre de LT4 devient trop faible. 5° Bilan \"\" III) MÉMOIRE IMMUNITAIRE ET VACCINOTHÉRAPIE Nombre de maladies infectieuses ont été enrayées grâce à de vastes campagnes de vaccination et, aujourd'hui encore, certaines vaccinations demeurent obligatoires. On se propose donc de mieux comprendre les principes immunitaires sur lesquels repose la vaccination. 1° Principes de la vaccinothérapie Lors d'un premier contact avec un antigène, s'opère une réponse immunitaire acquise dite primaire durant laquelle certains LB et LT issus de l'expansion clonale ne se différencient pas et deviennent alors des cellules mémoire de l'infection à longue durée de vie.Lors d'un second contact avec le même antigène, la réponse immunitaire secondaire est plus rapide, plus intense et donc plus efficace car le nombre de cellules aptes à réagir est plus grand. La vaccination est une application préventive de la mise en mémoire de la réponse immunitaire acquise. L'injection de virus ou de microbes atténués ou d'anatoxines non pathogènes mais très immunogènes induit une réponse primaire puis des réponses secondaires (= rappels) assurant à l'individu une protection efficace en cas de contact ultérieur avec l'antigène pathogène. Rq : Dans le cas du SIDA, le problème essentiel consiste à mettre au point un vaccin à la fois inoffensif et immunogène (les protéines virales exposées au système immunitaire mutent très fréquemment alors que celles demeurant stables sont quasiment hors de portée du système immunitaire. Plusieurs essais sont toutefois en cours. 2° Le système immunitaire évolue Dès la naissance, chaque individu possède naturellement un répertoire immunitaire immense constitué de multiples clones de LB et LT différant par la nature de leurs récepteurs membranaires (anticorps ou récepteurs T). Ainsi, tout antigène apporté par un agent infectieux ou apparu dans une cellule cancéreuse peut être détecté et pris en chasse. Les antigènes auxquels l'organisme est confronté sélectionnent donc les clones de lymphocytes appropriés qui voient alors leur population s'accroître avec mise en mémoire de ce contact. Le phénotype immunitaire d'un organisme évolue donc au gré du contexte environnemental auquel il s'est trouvé confronté. Rq : Les clones de LB et LT immunocompétents d'un individu ne sont naturellement pas dirigés contre ses propres cellules. La vaccination induit une évolution artificielle du phénotype immunitaire. Merci à Mr Joël LAVAL, enseignant SVT à Monistrol/Loire


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