Cours : Les bases moléculaires de la cancérologie

search
Merci de partager cette page sur les réseaux
Télécharger en PDF S'entrainer (QCM)

I) Introduction

Chaque année, les cancers sont responsables d’un grand nombre de décès. Ces pathologies représentent la 2ème cause de mortalité chez les adultes, et la 1ère cause chez les enfants de moins de 14ans. En France, environ 150 000 personnes par an meurent d’un cancer (550 000 aux USA). Pendant longtemps, les mécanismes, les causes étaient inconnues. Depuis 30 ans, les progrès de la génétique moléculaire ont permis de mieux les comprendre. On peut désormais cibler les thérapies, et avoir des diagnostics plus précoces.

1) Les cellules cancéreuses ne répondent pas aux signaux qui les régulent normalement

La multiplication, la croissance et la différenciation cellulaire sont soumis à des contrôles très stricts qui vont permettre la constitution de tissus spécialisés. Chez l’homme, les quelques 30 000 milliard de cellules se répartissent en gros en environ 200 types cellulaires différents qui s’assemblent pour former des tissus variés (épithéliums, TC…). Le fonctionnement correct de l’organisme repose sur le maintient de ces tissus différenciés. Dans les conditions normales, chaque groupe de cellule contrôle la différenciation et la prolifération des cellules avoisinantes. De fait, en condition normales, des cellules ne se diviseront que si les cellules voisines leur permettent. Inversement, on sait depuis longtemps que les cellules cancéreuses échappent au control des autres cellules. Elles ignorent les signaux qui limitent la prolifération et n’obéissent qu’à leur propre programme de division. Deux traits fondamentaux caractérisent les cellules cancéreuses :- HYPERPLASIE : Elles ont la capacité de former des tumeurs (masses plus ou moins importantes de cellules dédifférenciées qui se multiplient de façon anarchique)- NEOPLASIE : La capacité d’échapper à leur tissu d’origine pour envahir et coloniser d’autres tissus cellulairesLa capacité de former des tumeurs = phénomène d’hyperplasie. Les cellules hyperplasiques ne sont pas forcément cancéreuses. Dans de nombreux cas, la tumeur reste localisée à l’endroit ou elle s’est formée = tumeur bénigne. Dans d’autres cas, les cellules tumorales au lieu de rester groupées en une masse unique, vont acquérir la capacité de migrer vers d’autres tissus où elles s’installeront pour former des tumeurs secondaires qualifiées de métastases = cellules néoplasiques. Ces cellules sont responsables de la formation de tumeurs cancéreuses = tumeurs malignes. Si aucun traitement efficace n’est apporté, ces tumeurs malignes vont se disperser plus ou moins rapidement dans les différents tissus et vont finalement bloquer le fonctionnement d’organes vitaux, pouvant entrainer la mort de l’individu.Le développement de cellules cancéreuses s’effectue toujours en plusieurs étapes. Il peut être initié à partir de n’importe quel type de tissu, à des fréquences différentes selon l’organisme, le sexe, le pays d’origine de l’individu. En France : les organes les plus souvent atteints sont :- Chez l’homme : le poumon, trachée, œsophage, prostate, estomac- Chez la femme : sein, utérus, intestin, estomacD’un point de vue clinique, les cancers regroupent plus d’une 100aine de maladies classées selon les tissus ou les types cellulaires dont ils dérivent initialement.On distingue les carcinomes qui dérivent des cellules épithéliales, les sarcomes dérivant des cellules musculaires ou des tissus conjonctifs, les gliomes qui dérivent de cellules nerveuses, les lymphomes/leucémies dérivant des tissus hématopoïétiques…Malgré ces origines diverses, toutes ces cellules possèdent tout de même un certain nombre de caractéristiques communes qui permettent de les distinguer.

2) De nombreux caractères, acquis en plusieurs étapes, distinguent les cellules cancéreuses

L’étude du comportement in vitro des différents types de cellules cancéreuses permet de mettre en évidence 3 caractéristiques. Immortalisées, transformées, et ont un pouvoir métastasique.

a) Immortalisation

Une souche cellulaire normale, in vitro, ne peut se diviser qu’un nombre de fois limité (entre 10 et 40 fois). A l’issu de ces divisions, elles traversent une période de crise, la souche meurt. Les cellules cancéreuses, peuvent in vitro subir un nombre illimité de divisions sans traverser de période de crise : les souches sont immortalisées.

b) Transformation

Décrit les caractéristiques que ne possèdent pas des cellules normales :- Indépendance au sérum- Indépendance au substrat- Perte de l’inhibition de contact- Réorganisation d’un cytosquelette- Pouvoir tumogène in vivo (tumeur bénigne)

c) Le pouvoir métastasique

Nécessite 2 propriétés :- Perte de l’adhérence cellulaire- Capacité de se déplacer pour former des tumeurs secondairesIn vivo, ces différentes modifications du comportement sont acquises séquentiellement au cours de la cancérogénèse. La reproduction in vitro de ce processus indique toujours la séquence : cellule normale  cellules immortelle  cellule transformée  cellule cancéreuse. Même si cette séquence n’est pas forcément identique in vivo, il est évident que la cancérisation ne provient pas d’un événement unique mais au contraire d’une succession de modification dont les effets s’accumulent progressivement. On considère généralement que le développement spontané d’un cancer in vivo nécessite en moyenne de 6 à 7 événements indépendants se déroulant entre 20 et 40 années.

3) Les agents cancérigènes sont multiples

De nombreuses études, par des approches épidémiologiques, et in vitro, ont montré que ces agents sont nombreux. On peut distinguer des facteurs chimiques, physiques, viraux et héréditaires.Agents chimiques : ce sont de loin les plus nombreux : amiante, benzène, formol, suie, vapeurs de diesel, fumée de cigarette… Les deux principales causes de cancer étant l’alimentation (35% des cancers) et le tabagisme (22%). On ne connait pas précisément leur mode d’action, souvent un pouvoir mutagène, d’autres n’ont pas cette propriété in vitro. Dans ce dernier cas, on pense que l’effet cancérigène est du a l’induction de croissance du développement cellulaire.Agents physiques : radiation UV, radiation ionisantes… L’effet cancérigène est directement lié à un effet mutagène.Facteurs viraux : sont à l’origine de nombreux cancers chez les animaux. Chez l’homme, certains sont des virus à ADN (hépatite B, papillomavirus  cancer du col de l’utérus) De même, le virus du SIDA provoque un cancer particulier : sarcome de caposi. Dans de nombreux cas, on a pu mettre en évidence que l’évolution de cellules cancéreuses des individus affectés était dû à l’expression induit le développement de tumeur ont été qualifié d’oncogène.Facteurs héréditaires : on connait différents types de cancers familiaux. On estime que 20 % des cancers rentrent dans cette catégorie : cancer du sein, du colon, de la rétine (rétinoblastome).La cancérisation est donc due à la perte du contrôle de la différenciation, en plusieurs étapes et lié à des facteurs multiples agissant soit conjointement, soit indépendamment. Les facteurs responsables de la cancérisation n’étaient pas des substances directement toxiques mais plutôt de conditions conduisant à l’expression de certains gènes. Quels sont les gènes cibles impliqués dans la transformation ? Comment une modification de leur expression pourrait aboutir à la cancérisation ?

II) Les oncogènes viraux présentent de fortes homologies avec des gènes cellulaires normaux

1) Quelques rappels historiques

Le 1er virus tumorigène isolé et caractérisé est le virus du sarcome de Rous. Il est responsable d’un cancer des fibroblastes du TC chez le poulet. Ce virus est mis en évidence en 1911 par Payton Rous. Ses travaux l’ont conduit à la théorie virale du cancer (Prix Nobel 1966). Ce sarcome de Rous ne provoque pas de tumeur chez l’homme mais a été reconnu comme modèle de l’oncogénèse virale. C’est grâce à ce virus que les bases moléculaires de l’oncogénèse ont pu être établies. Le virus du sarcome de Rous est un rétrovirus (virus à ARN) dont l’effet tumorigène est extrêmement rapide. Quand on inocule un poulet, il suffit de quelques jours pour qu’une tumeur se développe. In vitro, les fibroblastes infectés acquièrent une morphologie et un comportement de cellules transformées 24h seulement après l’infection. Quels sont les mécanismes qui provoquent une modification aussi rapide du comportement cellulaire ?Les virus à ARN sont de petites particules ribonucléiques qui infectent leur hôte par fusion avec la membrane plasmique de la cellule. Ensuite, rétrotranscription de l’ARN viral en ADN double brin. Cette étape est catalysée par une reverse transcriptase (enzyme virale). L’ADN viral est ensuite intégré dans celui de la cellule hôte, catalysé par une intégrase (enzyme virale). L’ADN viral fait désormais parti intégrante de celui de la cellule hôte, et sera répliqué à chaque division cellulaire formant des provirus. L’intégration est nécessaire à la transcription de l’ADN viral. Cette transcription est contrôlée par des promoteurs viraux, mais réalisée par des enzymes de l’hôte. Les ARN issus de la transcription de l’ADN viral vont servir à la fois de messager codant des protéines virales, et de nouveaux génomes viraux. Les génomes des rétrovirus ont une organisation simple : on y trouve 3 grandes régions GAG, POL et ENV, bordées par des régions LTR (Long Terminal Region). L’expression et sa traduction sont par contre très complexes.• La région GAG : code des protéines qui s’associent à l’ARN viral pour former le cœur nucléoprotéique du virus• La région POL : code pour la reverse transcriptase et l’intégrase• La région ENV : code les protéines de l’enveloppe du virus• Les séquences LTR contiennent un promoteur fort pour détourner la machinerie de l’hôte, et contiennent des séquences enhancer (augmentation de l’affinité de l’ARN polymérase pour un promoteur)Le virus du sarcome de Rous présente une organisation comparable mais un peu plus complexe. Une région supplémentaire localisée juste après la région ENV : la séquence Vsrc.On a pu isoler plusieurs mutants de délétion du virus du sarcome de Rous incapables de produire des tumeurs et de transformer des cellules en culture. Chez tous ces mutants, ce segment d’ARN génomique manquant est toujours une partie plus ou moins longue de la séquence Vsrc. La séquence Vsrc est responsable de la transformation, de l’effet tumorigène : c’est un oncogène.Des expériences de traduction in vitro réalisé à partir de virus sauvages et de mutants de délétion ont pu mettre en évidence une protéine caractéristique du type sauvage qui n’apparait pas chez les mutants. L’oncogène Vsrc est une séquence codante, son produit de traduction est une protéine phosphorylée : la pp60Vsrc.Cette hypothèse a été confirmée chez des mutants thermosensibles : chez lesquels la mutation induit une instabilité d’une protéine codée par le gène muté à une température élevée. Les mutants thermosensibles sont capables de provoquer une transformation de fibroblastes à 36°C. Par contre à 40°C, les cellules reprennent leur aspect normal en quelques heures.La protéine pp60Vsrc est une oncoprotéine. Son expression continue est responsable du phénomène de transformation. L’étude du virus du sarcome de Rous a permis de comprendre les mécanismes oncogènes en mettant en évidence que ce sont les protéines codées par ces oncogènes qui sont responsables de la transformation. L’oncogenèse virale reste relativement marginale (beaucoup d’autres facteurs, indépendamment de facteurs viraux). Quels sont les liens entre oncogenèse virale et oncogenèse non virale ?

2) L’expérience décisive : la découverte des proto-oncogènes

Milieu des années 70, début des méthodes biomoléculaires. Existe-t’il des gènes dans le génome eucaryote qui ont des propriétés semblables aux oncogènes viraux ? On recherche donc des gènes que l’on connait déjà : les oncogènes viraux.Un gène homologue à un oncogène est donc présent dans les cellules normales. Cette expérience a été répétée avec d’autres types d’oncogènes viraux. Dans tous les cas, tous les oncogènes viraux connus présentent des équivalents cellulaires. Dans des cellules normales, ces équivalents cellulaires ne sont pas par définition des oncogènes, on les qualifie de proto-oncogènes = ces gènes ont des propriétés oncogéniques latentes, et pourront dans certaines conditions être à l’origine du développement de tumeurs (activation). Les oncogènes viraux : v-onc, opposé aux c-onc (proto-oncogènes).Le développement tumoral est lié à une modification de l’expression de proto oncogènes cellulaires. Cette modification peut résulter d’une infection par un virus tumorogène, qui apportera des copies supplémentaires d’un gène déjà présent, mais peut aussi résulter de mutations induites par n’importe quel type d’agent mutagène.Quelque soit l’origine du facteur déclenchant, une expression accrue ou désordonnée d’un proto oncogène pourra provoquer une perturbation de la croissance et du développement cellulaire. Les proto oncogènes sont des gènes indispensables au contrôle de la prolifération cellulaire, leur mutation conduit à un relâchement ou à une perte de ce contrôle. L’essentiel des travaux des 20 dernières années a eu pour but de caractériser la structure des oncogènes.

3) Les oncogènes viraux

Ce sont des virus transducteurs : ils ont intégré des oncogènes cellulaires, devenus des oncogènes viraux. N’importe quel type de séquence à ADN peut être acquis par un virus transducteur, les virus qui portent des oncogènes ont un avantage sélectif : ils provoquent la multiplication cellulaire des cellules infectées.

III) De nombreux oncogènes ont été clonés et les mécanismes de leur activation sont maintenant bien compris

Les recherches se sont focalisées sur le clonage et la caractérisation des oncogènes cellulaires, et sur l’étude des mécanismes qui conduisent à l’activation des oncogènes. Sur les 30 000 gènes du génome humain, une centaine possède des propriétés oncogènes. Les proto-oncogènes ne représentent qu’un petit groupe de gènes.

1) L’activation des oncogènes

Les proto-oncogènes sont des séquences cellulaires normales, elles ne sont pas en soit oncogéniques mais peuvent le devenir par suite de modifications plus ou moins profonde de leur expression. Dans ce cas, le type de tumeur qui se formera dépendra du type d’oncogène impliqué et du type cellulaire dans lequel il s’exprime.Les mutations responsables de l’activation des oncogènes sont dominantes : il suffit qu’une des 2 copies d’un proto oncogène soit altéré pour qu’une tumeur puisse se développer. La protéine codée par la version normale ne permet pas de compenser les effets de la protéine codée par la version mutée.Des comparaisons de séquence entre proto-oncogènes normaux et leurs homologues oncogéniques mutés ont montré que leur différence de comportement pouvait résulter de modification soit quantitatives, soit qualitatives de l’expression de l’oncogène.Les modifications quantitatives : surexpression d’un oncogène normal. La séquence oncogène reste normale, et ne présente aucune différence avec le proto-oncogène. La différence est au niveau du contrôle de l’expression qui produit une quantité anormalement élevée de la protéine produite par l’oncogène, ou qui s’exprime dans des tissus où il ne devrait pas s’exprimer.Les modifications qualitatives : reflètent des mutations de l’oncogène lui-même. Le proto-oncogène n’a pas de propriété oncogénique. Il les acquière à la suite de modifications de séquence qui peuvent être plus ou moins importantes. Ces modifications de séquences entrainent une modification de la protéine correspondante, qui acquiert des propriétés oncogéniques.Dans de nombreux cas, l’évolution tumorale est liée à la surexpression d’un proto-oncogène muté.

a) Des mutations ponctuelles peuvent intervenir

L’oncogène RAS regroupe une famille de gènes dispersés dans le génome (K-ras ; N-ras…) qui codent pour un groupe de protéines : les p21RAS. L’oncogène RAS a été d’abord caractérisé dans des cellules cancérigènes de souris et de rat. Sa surexpression a aussi été mise en évidence dans les cellules non tumorale chez l’Homme (cancer du poumon, du pancréas…). Environ ¼ des cancers de l’Homme est associé à une hyperactivité d’une protéine RAS.La plupart du temps, l’hyperactivité est due à une mutation ponctuelle dans l’un des gènes RAS (substitution). Cette mutation n’affecte pas la quantité de protéine RAS dans la cellule, mais augmente l’activité de la protéine.

b) Des translocations chromosomiques peuvent intervenir

On observe des translocations chromosomiques entre chromosomes non homologues. Elles peuvent avoir diverses conséquences : l’oncogène, à l’issu de la translocation, se trouve sous le contrôle d’un promoteur fort, ce qui provoque son activation constitutive. Exemple : activation de l’oncogène C-myc, qu’on observe dans plusieurs de leucémie. Translocation entre chromosome 8 qui porte l’oncogène C-myc et le chromosome 2 ; 14 ou 22 ; qui porte un gène d’immunoglobuline. Cette translocation ne modifie pas la séquence C-myc, ni celle de la protéine C-myc, mais conduit à une expression accrue et continue du gène myc dans les lymphocytes B.D’autres types de translocations peuvent conduire à la modification de la séquence codante dans le cas du chromosome de Philadelphie, la translocation conduit à la formation d’une protéine chimérique qui présente un fort pouvoir oncogénique.

c) Des amplifications peuvent intervenir

On observe parfois une amplification de certaines régions de chromosome. Ce phénomène est alors progressif qui se déroule plusieurs générations cellulaires. On observe assez fréquemment dans des cellules tumorales que certains oncogènes sont amplifiés. Parmi eux : C-myc ; C-myb ; C-K-ras.

d) Des délétions peuvent intervenir

Elles conduisent à la perte de domaines régulateurs dans des protéines. Par exemple l’oncogène Vsrc. Dans la protéine codée par le gène Vsrc, on observe que les 19 AA en C terminal de la protéine normale sont délétés et remplacés par une séquence de 12 AA totalement différents de la séquence normale. Cette délétion partielle de la séquence C terminale confère à la protéine Vsrc une activité constitutive (qui ne peut plus être régulée par des signaux extérieurs).

IV) Les produits d’oncogènes

La majorité des oncogènes codent des protéines qui d’une façon ou d’une autre stimulent la division et la croissance cellulaire. Quelles sont les protéines qui ont un rôle dans le contrôle de la division cellulaire ?On peut définir 5 grands groupes de protéines qui se partagent le contrôle de la prolifération cellulaire :- Facteurs de croissance- Récepteurs de facteurs de croissance- Protéines de transduction du signal (jusqu’au noyau)- Facteurs de transcription- Protéines déclenchant la division cellulaireDans les conditions normales, ces groupes de protéines sont en étroite relation, leur activité est finement contrôlée. Inversement, la dérégulation/surexpression de l’activité d’une de ces protéines peut conduire à une stimulation anormale de la prolifération cellulaire.

1) Les facteurs de croissance

Ce sont des protéines sécrétées par certaines cellules, certains tissus, qui provoquent une stimulation de la croissance d’autres cellules portant des récepteurs appropriés. On connait quelques oncogènes dont la dérégulation conduit à une surproduction de facteurs de croissance. Par exemple l’oncogène PDGF qui conduit à une surproduction d’un facteur de croissance PDGF (Plaquets Derive Growth Factor).

2) Les récepteurs des facteurs de croissance

Ce sont des protéines transmembranaires qui présentent un domaine extracellulaire et un domaine cytosolique. Elles reconnaissent les signaux extérieurs apportés par les fdc et les transmettent à la machinerie de prolifération cellulaire. On connait plusieurs oncogènes qui codent pour des récepteurs de fdc qui émettent des signaux de prolifération même en absence de stimulation par un fdc. Il existe plusieurs types de récepteurs de fdc. L’exemple le mieux connu est le récepteur de l’EGF.C’est une protéine monomérique à environ 1200 AA. Possède un domaine N terminal extracellulaire, et C terminal intracellulaire. Le domaine N terminal est responsable de la fixation de l’EGF, le domaine C terminal a une activité tyrosine kinase. Cette activité n’est stimulée que lorsque le récepteur est activé par l’EGF. La liaison provoque une modification de conformation du récepteur qui va induire une dimérisation du récepteur et qui va provoquer une autophosphorylation du récepteur. Les tyrosines phosphorylées du récepteur vont servir de site d’encrage d’autres protéines qui seront à leur tour phosphorylées.Les formes oncogéniques de ces récepteurs présentent la particularité de se dimériser spontanément, en l’absence de l’EGF. On observe alors une activité tyrosine kinase constitutive du récepteur, qui phosphoryle continuellement les protéines cibles et qui stimulent continuellement la voie proliférative. Par exemple : l’oncogène ERB, Ret…

3) Les protéines impliquées dans la transduction du signal

2 groupes de protéines impliquées dans la transduction du signal intracellulaire :- Protéine à activité GTPasiques- Protéines kinaseo Tyrosines kinaseo Sérine thréonine kinaseToutes ces protéines interviennent successivement les unes après les autres dans des réactions séquentielles : les cascades de kinases. Parmi les oncogènes les mieux connus : l’oncogène Ras. Les protéines ras sont de petites protéines à activité GTPasiques. Elles peuvent exister sous deux formes :• Actives, liées au GTP• Inactives, liées au GDPLes formes oncogéniques de RAS possèdent une faible activité GTPasique. En conséquence, elles restent liées au GTP ce qui provoque une stimulation anormale de la prolifération.

4) Les facteurs de transcription

La transduction d’un signal de transcription conduit à une modification de l’expression de certains gènes. Cette modification se traduit par une synthèse de protéines qui stimulent la division cellulaire, ou par un arrêt de la synthèse de protéines qui empêchent la division cellulaire. Dans les 2 cas, le résultat sera une prolifération cellulaire. Dans tous les cas, le contrôle de l’expression des gènes sera sous la dépendance de facteurs de transcription.Ces facteurs sont des protéines nucléaires qui peuvent se lier à l’ADN. Les facteurs de transcription reconnaissent des séquences précises sur l’ADN et permettent à l’ARN polymérase d’initier la transcription au niveau de promoteurs particuliers. L’activation de ces promoteurs par les facteurs de transcription représente donc un point clef dans le contrôle de l’expression des gènes. On peut donc comprendre qu’une perturbation de certains facteurs de transcription pourra avoir des effets oncogéniques.Exemple : l’oncogène Myc. En cas de surproduction de la protéine MYC, on observe une activation continuelle des gènes de la prolifération cellulaire (leucémies, cancer du sein…).L’oncogène Rel. Les gènes Rel sont une famille de gènes qui codent pour des protéines dimériques. Le plus connu des facteurs de transcription : NFκB. Dans des conditions normales, en absence de stimulation, ce facteur ne doit pas agir, il est retenu dans le cytoplasme par une liaison grâce à une protéine : IκB. Quand la prolifération cellulaire est demandée, l’activation d’une cascade de kinase conduit finalement à la phosphorylation de IκB. Cette phosphorylation conduit à une dégradation sélective de IκB par des protéases spécifiques, d’où NFκB rejoint le noyau, où il active les gènes cibles. La forme oncogénique de IκB codé par des oncogènes de la famille REL correspondent à des facteurs de transcription qui ont perdu leur capacité de fixation à IκB. Le facteur de transcription est donc toujours adressé vers le noyau sans être retenu dans le cytosol et active continuellement les gènes de la prolifération.

5) Les protéines régulant le cycle de division cellulaire

La formation d’une tumeur résulte d’une prolifération anarchique, donc d’une perturbation du cycle cellulaire. Un signal de prolifération transite par différents relais pour arriver jusqu’au noyau et commander la division cellulaire. Ce type de commande n’est pas une division de type tout ou rien. Le cycle cellulaire est contrôlé de façon très complexe, son déroulement complet obéit à la fois à des signaux de stimulation et à des signaux d’inhibition.Pour qu’un cancer se développe, il ne suffit pas que les voies de signalisation intracellulaire soient perturbées, il faut aussi que le contrôle du cycle cellulaire soit relâché. Le cycle cellulaire est divisé en 4 phases (G1, S, G2, M). On peut y ajouter G0 (au cours de la phase G1) qui caractérise des cellules non cyclantes.Un premier point de contrôle intervient juste avant la phase S, et concerne la décision d’entrer en phase S ou de rester en G0. Cette décision est prise en fin de phase G1 au niveau d’une étape particulière : le point de restriction (R). Au-delà de cette limite, la cellule achèvera son cycle de division. Le franchissement de R dépend de 3 grands groupes de protéines qui vont interagir :- Des cyclines- Des protéines de type cdk (cyclin dependant kinase)- La protéine RB : qui inhibe la division cellulaire. Elle agit un peu comme la protéine IκB en bloquant des facteurs de transcription mais réalise ce blocage directement dans le noyau (alors que IκB dans le cytosol).Dans une cellule en phase G1 précoce ou en G0, la protéine RB se lie à un facteur de transcription (E2F) dont le rôle est de permettre la transcription de gènes codant pour des protéines nécessaires à l’entrée en phase S. Son blocage a 2 conséquences : empêche la stimulation et a un effet inhibiteur (double sécurité). Le franchissement du point de restriction nécessite la libération du facteur E2F, permise grâce à l’intervention de 2 protéines qui, en s’associant en dimères, vont provoquer une phosphorylation de RB : les cyclines et cdk.Une hyperactivité des protéines de stimulation du cycle de division peut conduire à une perte de contrôle de la division. On connait plusieurs oncogènes qui codent des cyclines ou qui codent des protéines cdk.La stimulation vient de l’activation de certains oncogènes, et conduit à un gain de fonction. L’activation des oncogènes peut être considéré comme une mutation dominante, il suffit qu’une des 2 copies d’un oncogène soit muté pour qu’une tumeur puisse se développer. La copine normale restante du proto-oncogène ne peut pas compenser les effets néfastes de la copie mutée. La formation d’une tumeur est un phénomène complexe, qui nécessite de nombreuses étapes. Pour qu’une cellule devienne cancéreuse, il ne suffit pas que la machinerie soit activée ou hyperactivée, il faut aussi que cette cellule échappe aux signaux qui freinent la croissance et qui proviennent des cellules voisines ou de son propre métabolisme. Un cancer ne se développera que si ces signaux ne sont pas reçus ou mal interprétés, c'est-à-dire si les fonctions anti prolifératives sont perdues. De nombreuses protéines sont impliquées dans la limitation ou le blocage de la division cellulaire. Ces protéines sont codées par une classe particulière de gènes qu’on qualifie de gènes suppresseurs de tumeur. Des mutations qui affectent ces gènes, se traduisent par une absence de production de protéines qui inhibent la multiplication cellulaire ou par la production de cellules inactives. L’effet des gènes suppresseurs de tumeur est exactement contraire à celui des oncogènes. Pour cette raison ces gènes suppresseurs de tumeur sont qualifiés d’anti oncogènes.

V) Les gènes suppresseurs de tumeurs

Contrairement au gain de fonction résultant de l’activation d’un oncogène, l’effet tumoral des gènes suppresseurs de tumeurs résulte d’une perte de fonction. En conséquence, il est généralement nécessaire que les 2 copies d’un gène suppresseur de tumeur soient mutées pour qu’une tumeur se développe. Si un des deux allèles reste normal, l’effet de la protéine normale pourra compenser la perte de fonction de la protéine mutée. Il arrive parfois que des mutations somatiques affectent les 2 copies d’un même gène. Dans la plupart des cas, les allèles mutés des gènes suppresseurs de tumeurs sont transmis de façon héréditaire via la lignée germinale. Les descendants qui portent une copie normale et une copie mutée ont un risque plus élevé que la moyenne de subir une mutation somatique conduisant à la perte de fonction complète du gène.Les gènes suppresseurs de tumeurs mutés sont donc considérés comme des gènes de prédisposition au cancer. Leur détection précoce chez les individus à risque est aujourd’hui un facteur de prévention.Les rôles des gènes suppresseurs de tumeurs sont variés. Tout comme les oncogènes, les protéines codées par ces gènes participent à la réception des signaux de communication, à la transduction intracellulaire des signaux et au contrôle de l’expression de certains gènes. A la différence des oncogènes, ces signaux limitent la prolifération. Par ailleurs, plusieurs gènes suppresseurs de tumeurs codent des protéines qui interviennent dans l’adhérence cellulaire. Aujourd’hui, une 50aine de ces gènes a été identifiés.

1) La protéine RB

Elle intervient dans le contrôle du cycle cellulaire en bloquant spécifiquement certains facteurs de transcription nécessaires à la division (entrée en phase S). On peut considérer que RB est bien une protéine qui inhibe la prolifération cellulaire. Un défaut d’expression de RB pourra conduire à une prolifération anormale.Un défaut de la protéine RB a initialement été identifié dans un cancer particulier de la rétine : le rétinoblastome. Ce cancer peut être héréditaire ou être plus rarement, apparu de façon sporadique. Il est associé dans la plupart des cas à une petite délétion du chromosome 13 dans la région ou est localisé le gène RB. Pour que l’évolution cancéreuse soit observée, il faut que les deux copies du gène RB soient affectées. Quand c’est le cas, les facteurs de transcription de type E2F sont continuellement disponibles, jamais retenus, et aucun frein ne limite l’entrée des cellules en phase S.Inversement, l’intégration et l’expression d’une copie fonctionnelle du gène RB des cellules cancéreuses dépourvues de RB empêche la prolifération cellulaire. La restauration de l’activité des gènes suppresseurs de tumeurs, par des méthodes de transgénèse, est une approche étudiée activement qui pourrait déboucher à terme sur de nouvelles thérapies.

2) La protéine p53

C’est une protéine dont l’activité est complexe. Elle intervient dans le contrôle du bon déroulement du cycle cellulaire. Plus de la moitié des cancers chez l’homme sont associés à l’absence de p53 fonctionnelle. On considère que le gène p53 est un des principaux gènes suppresseurs de tumeurs. Historiquement, le gène p53 a d’abord été identifié en tant qu’oncogène. Plusieurs expériences ont pu montrer que :- La surexpression de formes mutées de p53 conduisait à l’immortalité cellulaire- On a pu mettre en évidence qu’un défaut d’un des 2 allèles de p53 était suffisant pour conduire à la formation d’une tumeurTout se passe comme si la mutation de p53 apportait un gain de fonction à la cellule (immortalisation) et étaient dominante. Des études plus précises ont montré que les formes mutantes du gène p53 agissent en réalité en empêchant la forme normale de la protéine de fonctionner. La forme mutante fait donc perdre la fonction de la forme normale dont le rôle est de limiter la prolifération cellulaire. Ce comportement est qualifié de mutation dominante négative. La perte de fonction s’explique facilement sachant que la p53 est une protéine tétramérique : 4 monomères.Quand une copie du gène est mutée, le polypeptide anormal pourra participer à la constitution du tétramère -> perte d’activité -> tumeur.La protéine p53 est une phosphoprotéine nucléaire qui intervient dans 2 phénomènes majeurs dans les contrôles du cycle cellulaire :- Blocage du cycle cellulaire- ApoptoseDans des cellules en culture, qui se divisent normalement, on observe que le niveau de p53 est relativement faible et constant. Sous l’effet de différents traitements, qui endommagent l’ADN (ex : UV), on observe que le taux de p53 augmente rapidement. Le rôle de p53 : elle est capable de reconnaitre l’ADN endommagé en se liant avec une forte affinité aux régions simple brins, mais aussi capables d’agir en tant que facteur de transcription pour activer l’expression de certains gènes, et aussi d’agir en tant que répresseur pour empêcher l’expression d’autres gènes. Le fonctionnement de p53 est finement régulé et dépend de la phase du cycle cellulaire au cours de laquelle elle augmente : en phase G1, une augmentation de p53 provoque la transcription de plusieurs gènes codant pour la protéine p21 (inhibiteur d’un complexe cycline/cdk) et provoque la transcription d’une protéine intervenant dans la réparation de l’ADN. Une augmentation de p53 en G1 conduit donc à un blocage du cycle cellulaire et une réparation de l’ADN.Une augmentation de p53 après G1 active des gènes différents, et la cellule s’oriente vers l’apoptose. Quand p53 détecte qu’il est trop tard pour réparer l’ADN avant la prochaine division, ou si elle détecte que les lésions sont trop nombreuses, elle provoque un suicide cellulaire.Les déficiences de p53 dans les cellules cancéreuses s’accompagnent d’une perte des capacités à entrer en apoptose. Une des pistes thérapeutiques : restauration des fonctions de p53 conduisant à la restauration des entrées en apoptose.

Retour à l'index des catégories ou à la catégorie " Biologie moléculaire "
Merci de partager cette page sur les réseaux

A propos de l'auteur

Avatar

Florent


Webmaster du site, Florent a désiré partager ce cours avec vous afin de promouvoir la diffusion du savoir à travers le web.

QCM : Vérifiez vos connaissances !

Pensez-vous tout connaître de vos cours ? Ne tombez pas dans les pièges, entrainez vous à l'aide de QCM ! eBiologie recense des centaines de questions pour vous aider à maîtriser votre sujet.

info Vous devez avoir un compte pour utiliser les QCM

Commencer un QCM add_box S'inscrire forward Se connecter

Ces cours peuvent vous intéresser

Commentaires

Il n'y a aucun commentaire pour l'instant.

Rejoindre la communauté

Créez un compte gratuit pour recevoir des cours, QCM et des conseils pour réussir vos études !

Via un réseau social

Ou via email

(success)
(success)
Réussir ses études
eBiologie met à disposition plusieurs eBooks contenant des séries de QCM (1 fascicule offert pour chaque inscrit).

A l'aide !

Posez vos questions sur le Forum

Pour prendre gratuitement des cours de biologie en ligne par Skype, contactez Mr Claude Paul Malvy, Professeur Emérite d'Université en Biologie