Cours : La réponse immune adaptative

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A.    Différenciation des lymphocytes dans les OL1
1.    Différenciation des LB
a)    Structure de l’Anticorps (ou Immunoglobuline = Ig)
Les anticorps sont des glycoprotéines. Elles se trouvent sous 2 formes :
-    Anticorps membranaire : accroché à la membrane du LB
-    Anticorps sécrété : libre dans le milieu
Document 3. L’anticorps est constitué de 3 régions :
-    2 régions variables identiques
-    1 région constante
Les Ac ont ainsi une dualité fonctionnelle ou double fontion :
-    Fonction de liaison : Lier l’Ag par la ou les régions variables
-    Fonction effectrice : faire quelque chose suite à la liaison, à l’aide de la région constante. Il existe 5 catégories de fonctions effectrices.


Structuralement, un Anticorps est formé de 4 molécules : 2 chaines légères identiques et 2 chaines lourdes identiques également. Elles sont reliées entre elles par des ponts disulfures :
 
La région variable vient de l’association d’un morceau de la chaine lourde et d’un morceau de la chaine légère. La région constante vient de l’association d’une partie des deux chaines lourdes.
On distingue 5 classes d'immunoglobulines constituants la chaine lourde : IgG, IgM, IgA, IgD et IgE et 2 types de chaines légères : k et l (kappa et lambda).
Document 4. Ces chaines sont formées de domaines protéiques, c'est-à-dire de régions sous forme globulaire qui font environ 110 Acides Aminés.
Document 5. Ces domaines sont des éléments de la protéine qui ont des unités semblables entre elles (répétitions). On en retrouve 4 sur la chaine lourde et 2 sur la chaine légère.
Document 6. Dans la chaine légère, on constate que le domaine constant et le domaine variable ont la même structure (plusieurs feuillets béta). Un domaine= 2 couches de feuillets béta reliés par des ponts disulfures.            
Le domaine variable doit avoir la même structure que les domaines de l’ensemble de l’Anticorps. Où se produit alors la variabilité ?
Document 7.  Soient 3 immunoglobulines :
Ig G1 spécifique de l’Ag 1    Ala    Val    Ile    …
Ig G2 spécifique de l’Ag 2    Ala    Glu    …    …
Ig G3 spécifique de l’Ag 3    Ala    Tyr    …    …
Variabilité :    0 %    100 %    …    …

La variabilité n’est pas répartie aléatoirement dans le domaine : elle se situe dans les boucles de la structure repliée, permettant l’interaction avec l’Antigène. Le reste de la protéine ne changera pas d’une région à l’autre.
Pour chaque domaine variable, on aura donc :
-    3 CDR (région déterminant la complémentarité)
-    1 région chassis : donne la structure du domaine (classique de base)

b)    Reconnaissance de l’Antigène par l’Anticorps
Sur une molécule d’immunoglobuline, on a 2 sites de reconnaissance. Un site de reconnaissance est composé de 6 CDR (les 3 de la chaine légère + les 3 de la chaine lourde) formant un paratope (qui reconnait l’épitope de l’Antigène).
Document 8. L’Antigène et l’Anticorps vont établir des liaisons entre eux de type faible (liaison ionique, hydrophobe…). Pour se lier, l’épitope et le paratope doivent donc être parfaitement complémentaires. Les liaisons faibles ne fonctionnent qu’à petite distance, cette complémentarité permet ainsi la liaison. Si nous avons une mauvaise complémentarité, des forces de répulsion se mettent en place.
On définit ainsi :
L’affinité : force de liaison entre paratope et épitope
L’avidité : force de liaison entre Anticorps et Antigène

 
Les Anticorps ont au moins 2 paratopes (certains, comme l’Ig M ont 10 paratopes).
Il existe deux types d’épitopes :
-    Séquentiel : l’Anticorps reconnait une séquence de la chaine protéique de l’Antigène
-    Conformationnel : l’Anticorps reconnait le repliement de 4 aminoacides de la chaine protéique de l’Antigène. Si la chaine est dénaturée, l’Anticorps ne reconnait plus l’Antigène.

c)    Les gènes des Anticorps et la génération de la diversité des régions variables
Dans un organisme, on trouve un répertoire d’au moins 100 millions d’Ac différents. Ce qui signifie que nous avons autant de lymphocytes B différents.
Nous nous demandons lors comment il est possible que le génome code pour 100 millions de protéines différentes ?
La première hypothèse émise à l’époque fut : le génome code pour toutes ces protéines.
Ce qui est actuellement inconcevable puisque nous savons que le génome possède 25 000 gènes !
Nous avons fait des recherches dans le génome à l’aide de différentes cellules.
        LB produisant des Ac            Autres cellules ne produisant pas d’anticorps (CSHP)



On compare ensuite les régions de l’ADN de ces deux types de cellules, pour déterminer les régions codantes pour l’Ac.
L’ADN change lorsque CSHP se différencie en lymphocyte, il y a recombinaison somatique.
Document 9. Pour une chaine légère, l’ADN de départ à la même structure que celle d’une cellule germinale normale, on trouve 1 région C codant pour un domaine constant et une autre région (L : leader, V : Variable et J : Jonction) codant pour un domaine variable. Dans le LB, 2 morceaux d’ADN vont se coller l’un à l’autre V et J par recombinaison somatique. Après les différentes étapes (transcription, excitions des introns, épissage des exons et traduction), nous passons d’un gène immature à un gène fonctionnel.
Document 10. Pour la chaine lourde, l’ADN est fait de segments avec des domaines constants, mais avec 3 éléments codants pour les domaines variables (V, D, J). On a alors deux phénomènes de recombinaisons somatiques. Tout d’abord pour les régions D et J, puis pour les régions V et DJ.
La variabilité s’explique en plusieurs points :
     Document 11. Les segments V, J, D existent sous forme de nombreuses copies dans le génome (pour C, il n’existe qu’une seule copie) et les segments qui codent pour V, J, D sont présents par milliers d’exemplaires avec un polymorphisme de séquences.
    Document 12. Exemple pour la formation d’une chaine légère kappa chez l’Homme. Lors de la recombinaison somatique, un V et un J vont être pris au hasard parmi toutes les copies disponibles.
    Document 13. Pour la formation d’une chaine lourde, c’est le même phénomène qui se produit. Par contre, nous aurons deux recombinaisons somatiques qui se feront au hasard.
    Document 14. On ne comprend pas vraiment encore ce processus de recombinaison somatique (reconnaissance des séquences entre elles, phénomène de complémentarité). On sait que de chaque coté des segments V, D et J, on a des segments particuliers (heptamères 7 et nonamères 9). On pense que ces segments particuliers empêchent la recombinaison des segments V entre eux.
    Les processus de recombinaisons sont régulés par des protéines RAC. Ces protéines activent la recombinaison somatique. Mais on ne sait pas si c’est au hasard ou si c’est contrôlé !

Chez l’Homme, nous trouvons :
                 200 chaines légères K différentes possibles (40V x 5J)
                                             203 chaines légères λ différentes possibles (29V x 7J) arrondi à 210
                                             8262 chaines lourdes différentes possibles (51V x 27D x 6J) arrondi à 9000
Ainsi nous retrouvons 410 chaines légères possibles et 9000 chaines lourdes possibles.
Ensuite, il y a association des chaines légères avec les chaines lourdes  de manière aléatoire encore une fois. Ce qui ne nous donne pas loin de 3 690 000 de possibilités d’Ac. Il nous en manque par rapport au chiffre annoncé du début (100 millions).
Document 15. La recombinaison somatique est un évènement pas très précis. Elle se fait normalement aux extrémités des segments, mais les enzymes qui font la recombinaison peuvent aussi se trompées et se décalées. Nous aurons ainsi un changement d’acide aminé. Ce qui n’est pas très grave sauf si cela se produit sur les CDR. Ce qui nous donne encore un élément de la diversité des Ac.
               V               J
             CCCICICC   ITGG GAT…
Au lieu d’avoir CCC CCC TGG GAT, nous aurons CCC CTG GGA T…     
De plus, pendant la recombinaison somatique, au moment où l’ADN est ouvert et que la boucle est évacuée juste avant la jonction des bases, une enzyme : la Terminal Deoxynucléotidyl Transférase va pouvoir ajouter quelques bases au hasard entre les bases qui devaient initialement se souder, au niveau de la région appelée N.
                                                                                       Région N
                CCC   TGC   →   CCC   CAT   GC
C’est le dernier point de la diversité des Ac.
d)    Développement des lymphocytes B dans la moelle osseuse.
Leur formation et l’acquisition de leurs récepteurs se font dans l’OL primaire. Les lymphocytes B reçoivent des informations des cellules osseuses environnantes mais également des signaux extérieurs de la moelle osseuse.
1.    Le réarrangement des gènes des Ac.
Document 16.
N’oublions pas que les cellules sont diploïdes, ainsi le réarrangement s’effectue sur les deux chromosomes. Ce réarrangement ne sera pas forcément le même pour chacun des deux chromosomes homologues puisqu’il est aléatoire.
La cellule va effectuer différents tests par rapport à sa fonctionnalité tout au loin de sa formation en un nouvel Ac.
E st-elle capable de produire la protéine (pas de codon stop)...
Pour pouvoir continuer son cycle de développement, au moins un des chromosomes de la cellule doit porter un réarrangement fonctionnel sinon elle se détruit d’elle-même en rentrant en apoptose.

     La cellule débute toujours par le réarrangement de la chaine lourde, au niveau de D et de J. Tout d’abord, réarrangement D-J sur les 2 chromosomes puis si le réarrangement est fonctionnel, un deuxième réarrangement se met en place celui de V-DJ sur un premier chromosome. S’il n’est pas fonctionnel, il a une deuxième chance de l’être sur le deuxième chromosome. A la suite de ces réarrangements VDJ, la cellule refait un test. Si n’est pas fonctionnelle, elle rentrera en apoptose.

Document 17. Si ca marche sur 1 ou sur 2 chromosomes, la cellule va exprimer la protéine de la chaine lourde à sa membrane cellulaire. A ce stade, on n’a pas encore exprimé la chaine légère, la cellule va produire un substitut de la chaine légère.
La chaine lourde que la cellule va produire est de type Ig M car les parties de gènes qui codent les domaines variables sont à coté et dans cet ordre M, D, G, A et E. M étant directement à coté du domaine variable, donc étant le plus proche, il sera directement prit.

     Ensuite, la synthèse de la chaine légère k ou λ va pouvoir commencer.
 Le premier réarrangement se fait sur le gène k et sur un des deux chromosomes, s’il est non fonctionnel (sur le 1 chromosome), il va se faire sur le 2ème chromosome, ça marche, alors on obtient une chaine légère k.
Si cela ne marche pas, le réarrangement va s’effectuer sur le gène λ sur un des deux chromosomes, s’il est non fonctionnel (sur le 1 chromosome), il va se faire sur le 2ème chromosome, ça marche, on obtiendra alors une chaine λ. Si après les réarrangements sur les deux 2 chromosomes k et λ, ça ne marche toujours pas, la cellule rentrera en apoptose.
2.    Exclusion allélique
     Si chaine lourde apparait à la membrane, cela signifie qu’il y a eut un réarrangement fonctionnel. Ce qui va bloquer tout le réarrangement de la chaine lourde. Donc, un LB ne peut avoir à sa membrane qu’un seul type de chaine lourde.
    
     L’apparition à la membrane de la chaine lourde déclenche le réarrangement des chaines légères. L’apparition de la protéine de la chaine légère à la membrane bloque tout réarrangement de la chaine légère.
Conclusion, nous ne pourrons avoir qu’un seul type d’Ac à la surface d’1 LB.
Donc, l’Ac ne pourra posséder qu’un paratope et le LB ne reconnaitra qu’un seul épitope.

C’est ce que l’on appel une exclusion allélique : un LB ne produit qu’un seul type de domaine variable de chaine lourde et qu’un seul type de domaine variable de chaine légère, on aura donc qu’un seul type de paratope à sa membrane qui ne reconnaitra qu’un seul épitope.

Lors de cette fabrication, nous n’avons produit qu’une chaine lourde, ce n’est que pendant le transport dans le Golgi ou RE, qu’il va y avoir combinaison entre les chaines lourdes pour former un Ac. Les Ac tapissent par la suite la membrane du LB.
3.    Production des Ig D
     Le LB produit un Ig M membranaire en premier. Mais par la suite le LB va se transformer, il va toujours produire des Ig M, mais en plus, il va produire des Ig D. Attention, les domaines variables des chaines lourdes entre Ig M et Ig D restent les mêmes ! Ce sont les domaines constants qui changent.

Document 18. La transcription des gènes de la chaine lourde peut varier ainsi que l’épissage, mais la région VDJ reste la même, donc on peut obtenir deux Ac à la surface d’une cellule.
La  production Ig D permet la tolérance au soi. Tous les LB qui se dirigent contre le soi vont entrés en apoptose, c’est la tolérance du soi, si tout ce passe bien on ne développe pas de maladie auto-immune !
4.    Devenir des LB
Les LB qui sont passées par toutes ces étapes sont dits matures. Ils vont aller dans la circulation sanguine, passer dans le cœur et aller dans les OL 2nd.

Si LB dans OL 2nd ne trouvent pas de corps étrangers contre lesquels se diriger ils retournent au cœur, et recirculation dans les différentes OL 2nd (peuvent le faire tout au long de leur vie jusqu’à plusieurs dizaines d’années). S’ils rencontrent des corps étrangers, les LB vont s’activer et produire les Ac nécessaire.
2.    Différenciation des LT







 Les LT ne reconnaissent pas les Ag, mais seulement une petite partie de l’Ag (que quelque Acides Aminés) qui est présentée au LT par des cellules présentatrices d’Ag. Ces cellules présentatrices (CPA) possèdent une molécule membranaire qui leur sert de « présentoir », cette molécule membranaire est codée par le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH).

a)    Le CMH
C’est un complexe de plusieurs gènes. Il a été découvert pendant les premières expériences de greffes d’organes.

Ils appartiennent à 3 classes : les gènes du CMH de classe 1 et 2 codent pour les molécules de CMH des CPA.
                                                     les gènes du CMH de classe 3 interviennent dans les processus immunologiques.


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