Cours : Différenciation des lymphocytes dans les OL1

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I. Différenciation des LB1. Structure de l’Anticorps (ou Immunoglobuline = Ig)Les anticorps sont des glycoprotéines. Elles se trouvent sous 2 formes :- Anticorps membranaire : accroché à la membrane du LB- Anticorps sécrété : libre dans le milieuDoc 3. L’anticorps est constitué de 3 régions :- 2 régions variables identiques- 1 région constanteLes Ac ont ainsi une dualité fonctionnelle ou double fontion :- Fonction de liaison : Lier l’Ag par la ou les régions variables- Fonction effectrice : faire quelque chose suite à la liaison, à l’aide de la région constante. Il existe 5 catégories de fonctions effectrices (g, m, a, d et e).Structuralement, un Anticorps est formé de 4 molécules : 2 chaines légères identiques et 2 chaines lourdes identiques également. Elles sont reliées entre elles par des ponts disulfures : La région variable vient de l’association d’un morceau de la chaine lourde et d’un morceau de la chaine légère. La région constante vient de l’association d’une partie des deux chaines lourdes.On distingue 5 classes d'immunoglobulines constituants la chaine lourde : IgG, IgM, IgA, IgD et IgE et 2 types de chaines légères : κ et λ.Doc 4. Ces chaines sont formées de domaines protéiques, c'est-à-dire de régions sous forme globulaire qui font environ 110 Acides Aminés.Doc 5. Ces domaines sont des éléments de la protéine qui ont des unités semblables entre elles (répétitions). On en retrouve 4 sur la chaine lourde et 2 sur la chaine légère.Doc 6. Dans la chaine légère, on constate que le domaine constant et le domaine variable ont la même structure (plusieurs feuillets béta). Un domaine= 2 couches de feuillets béta reliés par des ponts disulfures. Le domaine variable doit avoir la même structure que les domaines de l’ensemble de l’Anticorps.On peut se demander où se produit alors la variabilité ?Doc 7. Soient 3 immunoglobulines :Ig G1 spécifique de l’Ag 1AlaValIle…Ig G2 spécifique de l’Ag 2AlaGlu……Ig G3 spécifique de l’Ag 3AlaTyr……Variabilité :0 %100 %……La variabilité n’est pas répartie aléatoirement dans le domaine : elle se situe dans les boucles de la structure repliée, permettant l’interaction avec l’Antigène. Le reste de la protéine ne changera pas d’une région à l’autre.Pour chaque domaine variable, on aura donc :- 3 CDR (région déterminant la complémentarité).- 1 région châssis : donne la structure du domaine (classique de base).2. Reconnaissance de l’Antigène par l’AnticorpsSur une molécule d’immunoglobuline, on a 2 sites de reconnaissance. Un seul site de reconnaissance est composé de 6 CDR (les 3 de la chaine légère + les 3 de la chaine lourde) formant un paratope (qui reconnait l’épitope de l’Antigène).Doc 8. L’Antigène et l’Anticorps vont établir des liaisons entre eux de type faible (liaison ionique, hydrophobe…). Pour se lier, l’épitope et le paratope doivent donc être parfaitement complémentaires. Les liaisons faibles ne fonctionnent qu’à petite distance, cette complémentarité permet ainsi la liaison. Si nous avons une mauvaise complémentarité, des forces de répulsion se mettent en place.On définit ainsi :L’affinité : force de liaison entre paratope et épitopeL’avidité : force de liaison entre Anticorps et AntigèneLes Anticorps ont au moins 2 paratopes (certains, comme l’Ig M ont 10 paratopes).Il existe deux types de liaison paratope/épitope :- Séquentielle : l’Anticorps reconnait une séquence de la chaine protéique de l’Antigène.- Conformationnelle : l’Anticorps reconnait le repliement de 4 aminoacides de la chaine protéique de l’Antigène. Si la chaine est dénaturée, l’Anticorps ne reconnait plus l’Antigène.3. Les gènes des Anticorps et la génération de la diversité des régions variablesDans un organisme, on trouve un répertoire d’au moins 100 millions d’Ac différents. Ce qui signifie que nous avons autant de lymphocytes B différents.Comment il est possible que le génome code pour 100 millions de protéines différentes ?1ère hypothèse : le génome code pour toutes ces protéines.→ Actuellement inconcevable puisque nous savons que le génome possède 25 000 gènes !Nous avons fait des recherches dans le génome à l’aide de différentes cellules. LB produisant des Ac. Autres cellules ne produisant pas d’anticorps (CSHP). 1 3 5 6 1 2 3 4 5 6 On compare ensuite les régions de l’ADN de ces deux types de cellules, pour déterminer les régions codantes pour l’Ac. L’ADN change lorsque CSHP se différencie en lymphocyte, il y a recombinaison somatique.Doc 9.- Pour une chaine légère, l’ADN de départ à la même structure que celle d’une cellule germinale normale, on trouve une région C codant pour un domaine constant et une autre région (L : leader, V : Variable et J : Jonction) à deux éléments (V et J) codant pour un domaine variable (V, J). Dans le LB, deux morceaux d’ADN vont se coller l’un à l’autre V et J par recombinaison somatique. Après les différentes étapes (transcription, excitions des introns, épissage des exons et traduction), nous passons d’un gène immature à un gène fonctionnel.Doc 10.- Pour la chaine lourde, l’ADN est fait de segments avec des domaines constants, mais avec 3 éléments codants pour le domaine variable (V, D, J). On a alors deux phénomènes de recombinaisons somatiques. Tout d’abord pour les régions D et J, puis pour les régions V et DJ.La variabilité s’explique en plusieurs points :Doc 11. Les segments V, J, D existent sous forme de nombreuses copies dans le génome (pour C, il n’existe qu’une seule copie) et les segments qui codent pour V, J, D sont présents par milliers d’exemplaires avec un polymorphisme de séquences (différence entre ces copies).Doc 12. Exemple pour la formation d’une chaine légère kappa chez l’Homme. Lors de la recombinaison somatique, On a un assemblage au hasard d’un V et d’un J parmi toutes les copies disponibles. Doc 13. Pour la formation d’une chaine lourde, c’est le même phénomène qui se produit. Par contre, nous aurons deux recombinaisons somatiques qui se feront au hasard.Doc 14. On ne comprend pas vraiment encore ce processus de recombinaison somatique (reconnaissance des séquences entre elles, phénomène de complémentarité). On sait que de chaque coté des segments V, D et J, on a des segments particuliers (heptamères 7 et nonamères 9). On pense que ces segments particuliers empêchent la recombinaison des segments V entre eux.Les processus de recombinaisons sont régulés par des protéines RAC. Ces protéines activent la recombinaison somatique. Mais on ne sait pas si c’est au hasard ou si c’est contrôlé !Chez l’Homme, nous trouvons :- 200 chaines légères K différentes possibles (40V x 5J).- 203 chaines légères λ différentes possibles (29V x 7J) arrondi à 210.- 8262 chaines lourdes différentes possibles (51V x 27D x 6J) arrondi à 9000.Ainsi nous retrouvons 410 chaines légères possibles et 9000 chaines lourdes possibles.Ensuite, il y a association des chaines légères avec les chaines lourdes de manière aléatoire encore une fois. Ce qui ne nous donne pas loin de 3 690 000 de possibilités d’Ac. Nous sommes encore loin des 100 000 000.Doc 15. La recombinaison somatique est un évènement pas très précis. Elle se fait normalement aux extrémités des segments, mais les enzymes qui font la recombinaison peuvent aussi se trompées et se décalées. Nous aurons ainsi un changement d’acide aminé. Ce qui n’est pas très grave sauf si cela se produit sur les CDR. Ce qui nous donne encore un élément de la diversité des Ac. V J CCC|CC|C |TGG GAT…Au lieu d’avoir CCC CCC TGG GAT, nous aurons CCC CTG GGA T… De plus, pendant la recombinaison somatique, au moment où l’ADN est ouvert et que la boucle est évacuée juste avant la jonction des bases, une enzyme : la Terminal Deoxynucléotidyl Transférase va pouvoir ajouter quelques bases au hasard entre les bases qui devaient initialement se souder, au niveau de la région appelée N. Région CCC TGC → CCC CAT GCRésumé diversité :- Diversité des chaines lourdes et légères (du à la diversité des éléments V J et D)- Association aléatoire entre chaine lourde / chaine légère- L’enzyme de la recombinaison (protéine RAC) décale la trame de lecture- L’enzyme TDT rajoute des bases azotées aléatoirement, ce qui décale encore la trame de lecture.4. Développement des lymphocytes B dans la moelle osseuse.Leur formation et l’acquisition de leurs récepteurs se font dans l’OL primaire. Les lymphocytes B reçoivent des informations des cellules osseuses environnantes mais également des signaux extérieurs de la moelle osseuse.a. Le réarrangement des gènes des Ac.Doc 16. N’oublions pas que les cellules sont diploïdes, ainsi le réarrangement s’effectue sur les deux chromosomes. Ce réarrangement ne sera pas forcément le même pour chacun des deux chromosomes homologues puisqu’il est aléatoire.- Chaine lourde : La cellule va effectuer différents tests sur la fonctionnalité des combinaisons DJV afin de voir si le gène est capable de produire les protéines des différents domaines de la chaine lourde (pas de codons stop).Pour continuer son cycle de développement, au moins un des chromosomes de la cellule doit porter un réarrangement fonctionnel sinon apoptose. La cellule débute toujours par le réarrangement de la chaine lourde, au niveau de D et de J. Tout d’abord, réarrangement D-J sur les 2 chromosomes puis si le réarrangement est fonctionnel, un deuxième réarrangement se met en place celui de V-DJ sur un premier chromosome. S’il n’est pas fonctionnel, il a une deuxième chance de l’être sur le deuxième chromosome.A la suite de ces réarrangements VDJ, la cellule refait un test. Si n’est pas fonctionnelle, elle rentrera en apoptose.Doc 17. Si ca marche sur 1 ou sur 2 chromosomes, la cellule va exprimer la protéine de la chaine lourde à sa membrane cellulaire. A ce stade, on n’a pas encore exprimé la chaine légère, la cellule va produire un substitut de la chaine légère. La chaine lourde que la cellule va produire est de type Ig M car les parties de gènes qui codent les domaines variables sont à coté et dans cet ordre M, D, G, A et E. M étant directement à coté du domaine variable, donc étant le plus proche, il sera directement prit.- Chaine légère k ou λ. Le premier réarrangement se fait sur le gène k et sur un des deux chromosomes, s’il est non fonctionnel (sur le 1 chromosome), il va se faire sur le 2ème chromosome, ça marche, alors on obtient une chaine légère k.Si cela ne marche pas, le réarrangement va s’effectuer sur le gène λ sur un des deux chromosomes, s’il est non fonctionnel (sur le 1 chromosome), il va se faire sur le 2ème chromosome, ça marche, on obtiendra alors une chaine λ. Si après les réarrangements sur les deux 2 chromosomes k et λ, ça ne marche toujours pas, la cellule rentrera en apoptose.b. Exclusion allélique Si la chaine lourde apparait à la membrane, cela signifie qu’il y a eut un réarrangement fonctionnel. Ce qui va bloquer tout le réarrangement de la chaine lourde. Donc, un LB ne peut avoir à sa membrane qu’un seul type de chaine lourde. L’apparition à la membrane de la chaine lourde déclenche le réarrangement des chaines légères. L’apparition de la protéine de la chaine légère à la membrane bloque tout réarrangement de la chaine légère.→ Conclusion, nous ne pourrons avoir qu’un seul type d’Ac à la surface d’un LB.Donc, l’Ac ne pourra posséder qu’un paratope et le LB ne reconnaitra qu’un seul épitope.C’est ce que l’on appel une exclusion allélique Doc 16 : un LB ne produit qu’un seul type de domaine variable de chaine lourde et qu’un seul type de domaine variable de chaine légère, on aura donc qu’un seul type de paratope à sa membrane qui ne reconnaitra qu’un seul épitope.Lors de cette fabrication, nous n’avons produit qu’une chaine lourde, ce n’est que pendant le transport dans le Golgi ou RE, qu’il va y avoir combinaison entre les chaines lourdes pour former un Ac. Les Ac tapissent par la suite la membrane du LB.c. Production des Ig D Le LB produit un Ig M membranaire en premier. Mais par la suite le LB va se transformer, il va toujours produire des Ig M, mais en plus, il va produire des Ig D.!!! Attention, les domaines variables entre Ig M et Ig D restent les mêmes ! Ce sont les domaines constants qui changent !!!Doc 17. La transcription des gènes de la chaine lourde peut varier ainsi que l’épissage, mais la région VDJ reste la même, donc on peut obtenir deux Ac à la surface d’une cellule.La production Ig D permet la tolérance au soi. Tous les LB qui se dirigent contre le Soi vont entrés en apoptose, c’est la tolérance du Soi, si tout ce passe bien on ne développe pas de maladie auto-immune !d. Devenir des LBLes LB qui sont passées par toutes ces étapes sont dits matures. Ils vont aller dans la circulation sanguine, passer dans le cœur et aller dans les OL 2nd.Si LB dans OL 2nd ne trouvent pas de corps étrangers contre lesquels se diriger ils retournent au cœur, et recirculation dans les différentes OL 2nd (peuvent le faire tout au long de leur vie jusqu’à plusieurs dizaines d’années). S’ils rencontrent des corps étrangers, les LB vont s’activer et produire les Ac nécessaire.II. Différenciation des LTLes LT ne reconnaissent pas les Ag, mais seulement une petite partie de l’Ag (que quelque Acides Aminés) qui est présentée au LT par des CPA (Cellules Présentatrices d’Antigène). Les CPA possèdent une molécule membranaire qui leur sert de « présentoir », cette molécule membranaire est codée par le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH).1. Le CMHC’est un complexe de plusieurs gènes. Il a été découvert pendant les premières expériences de greffes d’organes.Ils appartiennent à 3 classes :- Les gènes du CMH de classe 1 et 2 codent pour les molécules de CMH des CPA.- Les gènes du CMH de classe 3 interviennent dans les processus immunologiques.Toutes les cellules de l’organisme expriment des CMH (peptides), on les retrouve sur leur membrane plasmique.a. Structure de la molécule de CMH de classe 1Doc 18. La molécule de CMH1 est une glycoprotéine membranaire enchâssée à la membrane, elle est formée d’une chaine à 3 domaines α1, α2 et α3. Elle est associée à un peptide le β2-microglobuline (ajouté dans le réticulum endoplasmique), permettant l’accrochage à la membrane. Un des domaines ressemble beaucoup au domaine de l’immunoglobuline (couche de feuillets β reliées par des ponts disulfures). Les domaines α1 et α2 forment une poche = sillon peptidique qui va accueillir le fragment d’Ag de 8 à 9 acides aminés.Le plancher est fait de feuillets β, au dessus on trouve les hélices α qui forment les rebords.b. Structure de la molécule de CMH de classe 2Doc 19. Le CMH2 est formé non pas d’une chaine mais de deux chaines : une α et une β. Chacune des deux chaines est composée de deux domaines : β1 α1 et β2 α2. Les domaines β2 α2 ont une structure similaire à celle de l’immunoglobuline. Les domaines β1 et α1 forment le sillon peptidique qui va accueillir le fragment d’Ag de 12 à 15 acides aminés.On retrouve également une structure similaire le plancher est fait de feuillets β, au dessus on trouve les hélices α qui forment les rebords.c. Le CMH est polygénique et polymorpheDoc 20.- CMH1 : Sur le chromosome, nous trouvons 3 gènes (A, B et C) pour les molécules du CMH1, ils vont codés pour la protéine du CMH1. Ces trois gènes donnent des protéines semblables dans leur structure avec peu de zones variables mais avec une variabilité très importantes d’une protéine à l’autre.- CMH2 : On trouve 3 x 2 gènes pour les molécules du CMH2, ils vont codés pour les protéines CMH2 : la chaine α (gène 1) et la chaine β (gène2). Un gène α et un gène β vont être pris au hasard pour former une molécule de CMH2.L’expression des gènes est codominante (tous les gènes sont transcrit puis traduit).→le CMH est polygénique.Les résultats observés sont valables pour un chromosome, or nous sommes diploïdes. Donc le gène A est présent en double exemplaire dans l’organisme.C’est pour cela que nous pouvons dire que le CMH est polymorphe au niveau de la population. Pour 2 individus différents la séquence du gène A sera différentes (variabilités alléliques importantes). Il est peu probable que le père et la mère donne le même allèle pour le gène A. Les 2 chromosomes seront transcrits puis traduits, donc à la membrane nous trouverons deux protéines A différentes. Il en est de même pour B et C.Nous aurons ainsi :6 molécules de CMH1 différentes (A, A’, B, B’, C et C’).6 molécules de CMH2 différentes (voir plus par rapport aux différentes associations possibles).Nous pouvons ainsi avoir 12 molécules de CMH différentes.Remarque : Toutes les cellules expriment CMH1 mais toutes n’expriment pas CMH2. De plus, elles ne les expriment pas forcément en même temps.La variabilité est marquée au niveau du sillon peptidique : sa structure est légèrement différente d’une molécule de CMH à l’autre (relief du sillon peptidique différent (creux et pique)).Nous n’avons pas la même reconnaissance entre épitope - paratope et sillon peptidique – peptide. En effet, un sillon peptidique reconnait une famille de peptide et n’est pas spécifique à un peptide particulier.Les peptides peuvent venir des pathogènes (bout d’Ag, molécules du non Soi) mais aussi de l’organisme (du Soi). Les molécules du CMH vont présenter tous les types de peptides (Soi et non Soi) aux lymphocytes.2. Le complexe récepteur des LT et la reconnaissance du CMH-peptideDoc 21. Un récepteur est formé de 2 chaines : α et β. Les deux chaines sont formées de deux domaines ressemblant tout à fait à des domaines d’Ac. L’un est constant : C et proche de la membrane, l’autre est variable : V et plus éloigné de la membrane. L’ensemble est l’équivalent fonctionnel de l’Anticorps.Les deux régions variables des deux chaines permettent la reconnaissance du complexe CMH-peptide. On retrouve la même variabilité : 1 millions d’anticorps ; 1 millions de Lymphocytes T. Il y a une infinité de possibilités. Les molécules du CMH2 (récepteurs) vont par deux mais il suffit d’un seul récepteur pour que la reconnaissance ait lieu.Le CD3 est formé de 6 peptides donc 6 chaines différentes (2xε, γ, δ, 2xζ). Il permet la transduction du signal étant située entre les deux molécules du CMH2.Doc 22. Schéma important.Le récepteur du LT (constitué de la chaine α et β) est capable de reconnaitre le peptide et le CMH. Il a une complémentarité pour les deux !3. Les gènes codant le récepteur T et la génération de la diversité des récepteurs TDoc 23. La chaine α et la chaine β sont codées par des parties différentes du chromosome. Comme les Ac, il y a un domaine constant correspondant à la partie C et un domaine variable correspondant aux parties V, D et J.- On trouve pour la chaine α (# chaine légère) un domaine V (80), un domaine J (61) pour la recombinaison somatique pour former VJ (partie variable) et un domaine C.- On trouve pour la chaine β (# chaine lourde) un domaine V (52), un domaine D (2) et un domaine J (13) pour former VDJ (partie variable) et un domaine C (comprenant 2 possibilités ramenées à 1 pour simplifier).La diversité s’explique de différentes façons :- Recombinent au hasard- N’importe quelle chaine α s’associent à n’importe quelle chaine β- Imprécision de jonction- Ajout de la région N (avant l’accroche de VJ l’enzyme Terminal Deoxynucléotidyl Transférase peut rajouter quelques bases).Dans une première approche, la surface des LT peut être considérée comme la moitié de l’anticorps enfoncé dans la membrane.Beaucoup d’éléments sont encore similaires aux Ac :- Les gènes RAC mettent en route la recombinaison des LT. - La diversité paratope = la diversité récepteurs LT.4. Le développement des LT dans le thymusDoc 24. Nous nous rappelons que c’est dans les organes lymphoïdes primaires que les lymphocytes acquièrent leurs récepteurs (après recombinaison somatique). Celle-ci se déroule dans la moelle osseuse pour les LB alors que pour les LT elle se déroule dans le thymus après leur sortie de la moelle osseuse.Le rôle du thymus a été mis en évidence chez la souris nude (sans poils !) qui ne possède pas de thymus.Le thymus est constitué de deux lobes, chacun se divisant en lobules. Elles sont entourées par une capsule de tissus conjonctifs. Cette capsule va descendre entre les lobules et former des travées.Nous observons également la formation d’une trame de cellules épithéliales (grises et bleues). Grâce à leurs prolongements, elles vont pouvoir s’accrocher entre elles et former une trame.Nous retrouvons 2 zones :- Une en périphérie des lobes, correspondant au cortex avec une quantité de cellules épithéliales corticales importante (bleues).- La deuxième plus à l’intérieur, correspondant à la médula centrale, elle est beaucoup moins dense et formé de cellules épithéliales médullaires (oranges).A l’intérieur des travées et dans la médula, on note la présence de vaisseaux sanguins.a. Le réarrangement dans le cortexLes LT arrivent vers le haut et vont s’enfoncer progressivement vers le bas d’un lobule. (LT correspondant aux différents petits rond bleus sur le document).Doc 25. L’arrivée des LT est marquée par une importante quantité de leur part, ils prolifèrent. Ils vont s’enfoncer dans le cortex et ainsi commencer à réarranger leurs gènes.Doc 26. On retrouve la présence des différentes régions V, D, J et C sur les chromosomes.- La chaine β se réarrange en premier (DJ puis VDJ ; similarité avec la chaine lourde).- Si la chaine β produite est fonctionnelle, elle va migrer vers la membrane, où elle va s’apparier avec un substitut de la chaine α.L’apparition membranaire va entrainer différentes réactions :- Arrêt de réarrangement antérieur pour toute la chaine β (exclusion allélique). Ainsi un seul type de chaine β sera exprimée.- Lancement du réarrangement de la chaine α.- Prolifération (1 lymphocyte prolifère, ils auront tous la même chaine β mais des réarrangements de la chaine α différents).- Expression de deux nouvelles molécules à la surface : CD4 et CD8. (expression double positive CD4+ et CD8+)→Tout ce ci se produit dans le cortex !!b. Sélection des lymphocytesCette sélection est soumise à 2 processus (un positif et un négatif).Nous savons que :- La reconnaissance des récepteurs des LT est notée par le complexe CMH-peptide.- Le CMH est polygéniques et polymorphe donc pour un individu le gène CMH qui est reçu n’aura au maximum que 2 allèles différents mais il existe une multitude d’allèles dans la population. De plus, le gène CMH reçu est indépendant de la recombinaison allélique.Les LT produit vont être capable de reconnaitre n’importe quelle protéine A du gène A ; par exemple : A, A’, A’’…- Mais les LT vont pouvoir reconnaitre certaines molécules du CMH que l’on n’a pas, ainsi nous aurons la sélection positive. En effet, on va garder que les LT capable de se fixer au CMH du Soi avec une affinité moyenne. Par exemple : A et A’ (tous les autres poubelles car inutile!!).- La tolérance au soi va apporter la sélection négative. En effet, certaines molécules du CMH vont pouvoir reconnaitre nos propres protéines (ce qui est fort ennuyeux), cela va créer des problèmes d’auto immunité. C’est pour cela que nous allons éliminer les LT qui reconnaitront les protéines du soi car ils constituent un danger pour la survie de l’organisme !La sélection se fait par les cellules épithéliales corticales (bleues) car elles expriment à leur surface des protéines du CMH. (Sélection positive dans cortex [CEC], sélection négative dans médula [Macrophage])Doc 27. Les cellules épithéliales corticales vont montrer que des peptides du Soi dans le cortex car ici nous supposerons que nous sommes dans le meilleur des cas possible dans le thymus et qu’aucune molécule n’est pathogène. Ainsi, la présentation des peptides du Soi va permettre la sélection.- Cas n°1 : pas d’affinité, le récepteur T ne reconnait ni la molécule du CMH ni le peptide du soi → LT éliminé.- Cas n°2 : il y a reconnaissance pour la molécule du CMH mais le récepteur T ne reconnait pas le peptide du Soi → LT gardé.- Cas n°3 : il y a de reconnaissance pour la molécule du CMH et pour le peptide du Soi → LT éliminé.On ne sait pas exactement comment ce système fonctionne, tout ce que l’on peut dire, c’est qu’on observe différents types d’affinité au récepteur par rapport à ce qu’on lui présente. On suppose que c’est cette affinité qui va permettre de faire la sélection : si l’affinité est trop faible ou trop forte, la cellule du LT rentre en apoptose.Affinité faible = sélection positive.Affinité forte = sélection négative.Remarque : Le CD8 s’accroche qu’une fois que tout est reconnu.Des LT vont être confrontés à des peptides qu’ils n’ont jamais vus car non rencontrés lors de leur développement, ce sont des peptides non développés par les cellules épithéliales corticales du thymus. Pourtant ces LT seront gardés.Plus les LT s’enfoncent dans le thymus, plus ils meurent en rentrant en apoptose. C’est pour cela que l’on observe une zone plus claire (médula) en descendant dans le thymus.Doc 25. Lors de leur enfoncement vers l’intérieur du lobule, les LT vont rencontrer des macrophages et des cellules dendritiques qui proviennent de l’extérieur du thymus (moelle osseuse). Ces cellules phagocytaires ont eut la possibilité de phagocyter avant d’arriver dans le thymus, nous pouvons donc penser (s’il y a eut phagocytose de vieilles cellules du Soi et non de pathogènes) que nous trouverons à leur membrane de nouveaux peptides appartenant au Soi. Ainsi, le processus de sélection est plus approfondit dans la médula (surtout pour la sélection négative).Parmi les LT fini, il y aura toujours quelques LT qui reconnaitront les peptides du Soi. Ils seront éliminés plus tard par les processus de tolérance au Soi (tolérance centrale est faite dans les organes importants).Lors de la sortie des LT du thymus, ils sont encore naïfs car ils n’ont pas encore vu l’Ag.Remarque : 98% des LT entrant dans le thymus meurent. Cela signifie que seulement 2 % des LT arrivant dans le thymus vont former le répertoire des centaines de millions de LT !!Dans le thymus, pendant la différenciation, la sélection des sous populations de CD4+ et CD8+ se passe dans le cortex. S’il y a reconnaissance des molécules du CMH mais pas des peptides du soi, nous allons avoir production de différents éléments au niveau de CD4 et de CD8.- CMH1 : CD8 reconnait CMH, ce qui va arrêter la production de CD4 et ainsi le LT devient un LT CD8+.- CMH2 : CD4 reconnait CMH, ce qui va arrêter la production de CD8 et ainsi le LT devient un LT CD4+.De plus, un LT CD8+ ne reconnaitra un Ag (molécule du non soi) que lorsque un CMH1 le lui présentera. De même, pour un LT CD4+ la réaction se produira que si le peptide est présenté avec un CMH2.

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