Cours : Mécanismes effecteurs des lymphocytes activés

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On peut les voir par rapport à leurs types de pathogènes :
    - ceux externe (pathogènes extracellulaires) : bactéries, champignons, vers paracitaires, protozoaires…
    - ceux interne (pathogènes intracelluliares) : bactéries et virus.

Ils infectent les cellules mais ils peuvent aussi se développer à l’intérieur des cellules (souvent des macrophages). Tous les pathogènes intracellulaires, sont extracellulaires auparavant.

Rappel : LT→LTh et LTc ; LB→ Plasmocytes (cellules produisant des Ac).


I.    Mécanismes effecteurs des Ac.

Ces Ac ont une dualité fonctionnelle (domaine variable + reconnaissance) par rapport à leur différente classe d’Ig, ils ont différentes fonctions.

     Ils sont produits par les LB différenciés en plasmocytes qu’on trouve dans les OL 2, dans la moelle osseuse et dans le tissu conjonctif sous l’épithélium.
Une fois produit les Ac vont être distribués dans l’ensemble du corps passant par la lymphe et le sang.
     Problème : les Ac sont de grosses protéines, ils ne peuvent pas pénétrer dans les cellules. Ils auront donc une fonction de lutte contre les pathogènes extracellulaires ou contre les pathogènes intracellulaires n’ayant pas encore atteint leurs cellules !
     Remarque : les pathogènes intracellulaire seront pris en charge par les LT.


1.    Mécanismes d’action.


a.    La neutralisation.

Document 48. Par un système de ligand récepteur, il y aura reconnaissance par une protéine virale de la cellule ce qui permettra par la suite la pénétration du virus dans cette cellule. Les adhésines : protéines de cellules virales permettant l’adhésion et l’infection.
    Les Ac neutralisant sont capable de reconnaître l’adhésine et ainsi de se fixer sur ses sites, ce qui empêchera la reconnaissance avec la cellule cible.

L’Ac va piquer les sites de reconnaissance et ainsi l’Ag sera neutraliser par l’Ac.

La neutralisation marche également contre les toxines bactériennes. Ce sont des Ac antitoxines qui en se liant aux toxines bactériennes, vont empêcher ces toxines d’être active. Ils ne les détruiront pas mais ils bloqueront leur activité.


b.    L’opsonisation.

Document 49. Le processus de phagocytose doit avoir un système de reconnaissance. Nous retrouvons différents modes de reconnaissance :
A la surface des bactéries, on trouve des sucres (ex : polysaccharide bactérien) pouvant être reconnu par des macrophages ou des cellules ayant des récepteurs capable de reconnaître ces polysaccharides. La reconnaissance est un processus d’injection.

Il va y avoir reconnaissance tout le tour de la bactérie ce qui va entrainer la formation d’un phagosome dans lequel le pathogène est engloutit par la cellule.

Document 50. Ceci se déroule en plusieurs étapes :

-    Le phagosome va s’acidifier : c’est déjà un antibactérien. Des protons sont pompés et il y aura diminution du pH.
-    D’autres molécules vont être pompées dans le phagosome : dérivé actif de l’oxygène (ex : H2O2, eau oxygénée).
-    Fusion entre phagosome et lysosome (contenant des enzymes litiques, ex : lysosime, hydrolase…).
-    Digestion du contenu du phagosome.
-    Une nouvelle structure apparaît : phagolysosome.
-    Association de la molécule de CMH2…
Le processus de phagocytose est plus ou moins efficace, un problème se pose : certaines bactéries ont mis au point des techniques pour ne pas être phagocytées !


                                       Paroi avec des sucres



Les récepteurs deviendront inefficaces, car il n’y aura plus aucuns accès aux sucres de la paroi bactérienne.
D’autres se laissent phagocytés, il va y avoir un dialogue entre le pathogène et la cellule phagocytaire, le processus de phagocytose va se retrouver bloqué au stade de phagosome. Le pathogène va pouvoir se diviser et se développer (ex : salmonelle…).

Les Ac vont avoir une action opsonisante. Lorsqu’il y a une capsule, les Ac vont se diriger contre les molécules de la capsule et venir s’accrocher tout autour.






Opsonisation : couche recouvrant le pathogène.

Document 51. Les macrophages ont des récepteurs Fc localisés en bas de la région constante (bas du Y). Le processus de phagocytose va pouvoir avoir lieu par la suite (lysosome… dégradation du contenu). L’organisme va déjouer le 1er moyen de défense des bactéries. Ex : contre les bactéries extracellulaires, les virus lors de leur vie extracellulaire (avant la colonisation des cellules cibles), dégradation d’un pathogène neutralisé (suite de la neutralisation).



c.    Activation des compléments.

Complément : ensemble de protéine agissant dans la cellule.
On a d’abord découvert les Ac puis un système leur étant complémentaire, d’où son nom simple !
Il va y avoir une cascade d’action de protéine.




























Document 52. Ces fragments ont 3 fonctions :

•    La lyse des bactéries.
Les protéines sont capables de se polymériser et de former des pores (trous) dans la membrane des bactéries.
•    La phagocytose.
Le complément sera activé au niveau du site d’infection, il va diffuser dans l’organisme et création d’un gradient ainsi beaucoup de molécules du complément vont se diriger vers l’infection alors que peu iront ailleurs. Le gradient va attirer par chimiotactisme les autres cellules de défense, capable de capter le gradient (macrophages, lymphocytes).

•    L’opsonisation.
On va pouvoir former une couche recouvrant la bactérie. Les macrophages ont à leur surface des récepteurs aux protéines du complément (molécule C3b, récepteur CR).

L’activation du complément permet l’activation de la phagocytose.

Le premier clivage met en route certaine classe Ac (IgG et IgM) qui vont induire le complément à s’activer !







Document 53. La reconnaissance pathogène-macrophage se fait grâce aux sucres, la liaison puis la phagocytose marche moyennement.
     L’opsonisation par le complément ou par les Ac mettant en jeu liaison puis phagocytose marche un peu mieux. Alors que l’opsonisation par le complément et par les Ac montre un fonctionnement très important.

Document 54.
     La plupart du temps, il y a peu de macrophage à l’endroit de l’infection (ex : dans le sang) par contre nous trouvons beaucoup plus d’Ac. Les Ac reconnaissent le pathogène ou les molécules pathogènes, il y aura formation de complexes immuns, qui vont perdurer. L’activation du complexe peut être prise en charge par les GR (érythrocyte) qui vont permettre le transport vers les endroits où les macrophages sont en plus forte concentration. Les GR relargeront ensuite les complexes immuns où les macrophages vont pouvoir faire la phagocytose.

Les complexes immuns vont rester sous forme d’un ou deux. Ces complexes vont précipiter et faire des amas dans les vaisseaux, ce qui peut entrainer la formation de caillot à la surface de l’endothélium. Cette précipitation est due à la défaillance des Ac (n’activant pas le complément) ou à la défaillance des protéines du complément (aucune fixation sur les GR).

d.    Dégranulation.

Document 55. Un mastocyte contient des petits granules dans ses vésicules, celles-ci étant réparties dans le cytosol. Les granules fusionnent puis se répandent à l’extérieur. Ils contiennent différentes molécules comme des molécules provoquant des processus inflammatoires ou des molécules toxiques…

Comment les granules se vident et pourquoi ?

Le processus : à la surface des mastocytes les récepteurs Fc (partie constante des Ac) sont en permanence complexés. Ex : IgE.

Au repos, les Ac IgE sont libres dans le liquide extracellulaire mais ils seront complexés si un Ag arrive.  En effet, si un Ag arrive, il va induire un pontage entre les différents Ac présents à la surface, ce qui entrainera l’induction d’un signal, il y aura ensuite libération des granules à l’extérieur.

Ce pontage Ac-Ag peut induire la dégranulation d'une cellule par une autre cellule.

    Ex : des éosynophiles, des mastocytes, des basophiles et parfois des macrophages.

e.    Cytotoxicité à médiation cellulaire dépend des Ac.

Médiation cellulaire : c'est-à-dire qu’une autre cellule sera impliquée.

Document 56.
Les Ac vont se diriger contre les cellules qui ont été infectées par un virus. Celle-ci exprimant à leur surface de nouvelles protéines du à l’infection, il va pouvoir y avoir reconnaissance de ces protéines par les Ac. Ainsi les Ac vont se fixer à la surface des cellules infectées.
     La partie constante de l’Ac sera reconnue par la cellule : NK (Natural Killer).
     Les NK peuvent également intervenir dans les processus non naturel !
     Les NK contiennent des granules contenant des enzymes lytiques. Ils vont reconnaître la liaison réalisée par les Ac, il y aura alors fusion des granules, qui seront rejetés à côté de la cellule permettant la destruction de la cellule infectée !

C’est un processus où les Ac reconnaissent la cellule infectée et par la suite appel en renfort une population de cellules ayant un rôle dans la défense immunitaire.



f.    Récepteurs Fc.
    
Ces récepteurs sont portés par différents types de cellules : NK, macrophages, granulocytes (mastocytes). Ces cellules interviennent dans les processus de phagocytose, de dégranulation et dans la destruction des cellules infectées.
     Les molécules qu’elles contiennent appartiennent à la famille des immunogluboline, on retrouve la structure en domaine.
     Plusieurs Ac vont être pontés, ce qui va entrainer une activation par agrégation des récepteurs. Il existe différents types d’activation, ils vont dépendre de la cellule en question mais aussi du type de récepteur. Les IgE, IgG ou IgA seront reconnus par les récepteurs.

IgE, IgM, IgG, IgA… n’activeront pas les même cellules ! Mais une cellule peut avoir plusieurs Ig différents.



2.    Activation et localisation des différentes classes d’Ig.

Selon la classe l’Ac n’a pas la même fonction.
    1 classe = 1 groupe de fonction, certaines classes pourront activer le complément alors que d’autres pourront être reconnue par des cellules.

Souvent, on retient qu’un mécanisme d’action est plus efficace contre un pathogène particulier. Ici les virus sont plus ciblés. L’infection d’un organisme peut se faire par différentes voies, toutes les portes sont surveillées ! Différents Ac surveillent les différentes portes.

L’action et la localisation seront différentes par rapport à la classe de l’Ac.


a.    IgM (1er anticorps produit), affinité moyenne.

Il est pentavalent pour les Ac, il a une affinité moyenne et une avidité très importante (+++ épitope). Ce qui se compense par un grand nombre de liaisons. C’est une grosse molécule, on le retrouve le plus souvent dans le sang et lutte contre l’infection sanguine.

(Document 51). Il peut neutraliser et activer le complément.


b.    IgG, affinité importante.

C’est une petite molécule, on le retrouve particulièrement dans le sang et les tissus…
Il permet la neutralisation, l’opsonisation, l’activation du complément… il fait tout ! Sa localisation est importante ainsi que sa fonction.
     C’est le premier Ac donné par la mère !


c.    IgA.

Il a un rôle important. Il est souvent dimérique, on le retrouve principalement dans l’épithélium sous forme de plasmocytes qui sécrète des IgA, mais on le retrouve aussi ailleurs.






Document 57.

-    Sécrétion : les parties dimériques s’attachent par la chaine J.
-    Association : la pièce sécrétoire va se fixer au récepteur des Ig poly. Il va ensuite remonter à la surface, on le retrouve dans le mucus (salive, nez, tube digestif….). On pense que la pièce sécrétoire stabilise et protège les IgA.
-    Fonction : la neutralisation.    On la retrouve soit sous forme monomérique dans le sang (rôle moins connu), soit dans le lait maternelle.

d.    IgE.

Le plus souvent, on le retrouve attacher aux cellules dans les tissus conjonctifs (sous la peau, sous les mucus, autour des vaisseaux sanguins). En particulier, aux mastocytes et aux basophiles. Son action est la dégranulation du contenu de la cellule. Il y aura libération du contenu des vésicules : histamine et sérotonine (des mastocytes) qui marque l’induction positive du processus.

La contraction musculaire (éternuement, toux, vomissement…) a pour but de faire sortir le pathogène. Ceci est induit par le fait que les IgE seront pontés et vont dégranuler sous l’action des muscles.

La mise en route du processus d’inflammation : par rapport au lieu où se trouve la pathogène, il va y avoir une augmentation de l’apport sanguin, permis par une augmentation de la perméabilité des vaisseaux. Ainsi un nombre important de cellules immunitaires vont être attirés vers le lieu de l’infection.

Document 58. Infection par les vers parasitaires. Les Ig E vont se fixer sur le vers, ce complexe sera reconnu par les éosinophiles qui vont se mettre à déverser le contenu de leur granule, ce qui va permettre l’attaque de gros parasites.

Remarque : on ne connaît que mal le rôle des IgD, ils ne sont pas à l’état libre et se trouve souvent associés à la surface des LT, ils permettent probablement la tolérance au soi !


II.    Mécanisme effecteurs des LT.

L’arme intracellulaire contre les virus.

1.    Les LT cytotoxiques (LTc).

Rappel : Ces LTc sont associés au CD8+, ce qui va permettre de détruire les cellules infectées par les virus, elles ont le plus grand rôle ! La reconnaissance est possible car les cellules infectées présentent des peptides du virus associés aux protéines du CMH1 à leur surface.
    
         : Molécule du soi

         : Molécule du non soi




Document 59. Le LT va scanner les cellules (comme des gendarmes !).

Soit il y aura que la reconnaissance non spécifique (1ère approche) puis il se détachera, soit il y aura reconnaissance non spécifique puis reconnaissance spécifique par le CMH (2ème approche).

Soit le récepteur T n’est pas bon et il se détachera, soit il est bon, c'est-à-dire dirigé contre ce complexe et il va alors :

-    Augmenter sa prise
-    Réorganiser son contenu cellulaire. Le LT va se polariser vers la cellule infectée (RE et les produits des vésicules de sécrétion se met en face). La sécrétion sera polarisée, ainsi seule la cellule infectée sera détruite.
Document 60 et 61. Les 1ères sécrétions sont des sécrétions de perforines (molécule de Relargage) qui vont faire des canaux (sorte de trous) dans la membrane de la cellule cible.

La destruction de la cellule :

-    Dans un premier temps, c’est l’eau et le sel vont passer dans la cellule cible et commencer la destruction.
-    Puis dans un deuxième temps, la nature et le contenu des vésicules vont changer, différentes enzymes vont être relarguées et passées par les canaux. Ces enzymes vont induire l’apoptose, ce sont des granzymes.
Au final, nous aurons la destruction de la cellule infectée.

2.    Les LT auxiliaires (LTh = helper) et l’activation des macrophages.

(Document 49). Certaines bactéries vont survivre dans les macrophages, la dégradation ne pouvant pas être totale (ex : maladie de la lèpre…).
Les macrophages vont envoyer un appel « SOS », ils vont être aidés par les LTh auxiliaire de type 1.

Document 62. Le signal d’aide va apparaître à la membrane par un fragment de pathogène associé à des molécules du CMH2 mais c’est étrange ?
On suppose en réalité qu’il y a une dégradation même minime du pathogène, en effet on pense que malgré le fait que le pathogène vive dans la vésicule de phagocytose, ils meurent un jour ou l’autre, c’est pour cela que nous avons des fragments.

Comparaison, c’est comme dans une culture de bactéries, il y a un cycle de vie : reproduction, naissance et mort !

Les molécules du CMH seront des molécules du CMH de classe 2 car il y a phagocytose.

La reconnaissance est faite par le LT, il va sécréter des interférons γ qui sont de petites molécules communicantes, celles-ci font apparaître sur la membrane du macrophage une molécule : la TNF-α : Tumor Necrosis Factor et le LT possède le ligand.













Les 3 signaux d’activation du macrophage par le LTh1.
Le processus de phagocytose va pouvoir reprendre… Les lysosomes fusionnent en phagosomes, ce qui va permettre la destruction finale des bactéries.

L’activation va également permettre :

-    Aux macrophages de produire des molécules de signalisation = médiateur de l’inflammation.
-    Au LT de produire des molécules de signalisation = cytokines.





















On va induire une augmentation de la production d’une quantité de cellule de phagocytose : macrophages et neutrophiles.
Les nouvelles cellules produites par la moelle osseuse vont pouvoir agir dans la zone où il y a l’infection. Cela en suivant le gradient des médiateurs de l’inflammation.

Souvent l’activité des macrophages augmente de manière très importante, ce qui va attirer d’autres macrophages. Cela est dangereux du fait que ça peut causer des dommages à la membrane. C’est là que les LT vont avoir une seconde action (hors mis aider les macrophages). Ils vont contrôler l’activité des macrophages dans le but de la limiter et de la réguler.

Ainsi les LT ont deux rôles : l’activation et la régulation.

Ce processus est un processus majeur, si un organisme en est démuni cela peut être dangereux, c’est le cas lors du sida. En effet, le sida va attaquer les LT auxiliaires, en reconnaissant les CD4, les LT auxiliaires seront détruit. Souvent un individu ne meurt pas du sida mais de maladies opportunistes puisque l’organisme n’a plus de CD4 !










III.    Bilan des fonctions des lymphocytes.

Document 63.
On retrouve 4 catégories : B ; Tc ; Th1 et Th2.

-    Les Tc : destruction de cellules infectées par les virus.
-    Les B : fonction d’Ac avec l’aide des Th2.
    Activation des B :
o    Les IgM deviennent des IgG ou des IgA
o    Il y a changement de classe
o    Formation des LB
-    Les Th1 : activation des macrophages.
Les LT qui sont des régulateurs, ont le rôle de produire des molécules de régulations, ce qui contrôle le niveau de réaction immunitaire.




 


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