Cours : Immunodéficience

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Immunodéficience

= déficit du système immunitaire, se traduisant par des pertes de protection contre les pathogènes.
2 classes :
-    Immunodéficience primaire
-    Immunodéficience acquise
I.    Immunodéficience primaire
Défaut génétique ou développemental qui apparaît au cour du développement d’un individu. Les cellules infectées sont souvent les globules blancs, le complément, un organe doc 22.
Le syndrome de Digeorge. Doc 23.
Ce défaut peut s’installer à différent niveau dans le système immunitaire.

1.    Déficit de la lignée lymphocytaire
-    Déficit touchant les LB : Cela peut aller de l’absence de toutes les classes d’Anticorps à certaines classes. Les patients atteints sont donc sensibles aux infections bactériennes.
Exemple : Agammaglobulinémie liée à l’X : absence sélective de tous les Anticorps
-    Touchant les LT : Absence ou défaut d’activation des LB. Patients sensibles à une infection virale ou fongique.
-    DICS (déficit immunitaire combiné sévère) : Affecte le développement des LT et/ou LB et/ou NK. Les patients ont peu de lymphocytes, le thymus ne se développe quasiment pas. Les causes : le récepteur pas fonctionnel chez les lymphocytes, transduction du signal ne se fait pas, gène RAG qui permet la mutation somatique est muté…

2.    Déficit de la lignée myélocytaire
Cellules phagocytaires affectées
Le défaut génétique peut être à différents niveaux :
-    La lignée ne prend pas place (agranulocytose myélocytaire)
-    Capacité à phagocyter
-    Destruction du pathogène (granulomatose septique chronique)
3.    Thérapies
-    1ère thérapie : injection d’Anticorps (marche bien quand on a un déficit d’Anticorps)
-    Thérapie lors d’un problème de molécule signales (cytokine) : injection de cytokine
-    Thérapie basée sur la greffe de moelle osseuse
-    Essais de thérapie génique sur un gène muté (sélection de cellules souches dans lesquelles on injecte une copie du gène fonctionnelle.
II.    Les immunodéficiences secondaires
= Perte des fonctions du système immunitaire due à des agents extérieurs.
-    Composés chimiques : Exemple traitement immunosuppresseur, antimitotique, radiothérapique.
-    Virus : le plus connu, le VIH 1 et le VIH 2 (moins agressif). Ce virus entraine la maladie du SIDA. Chez les malades, le taux de LT CD4+ chute. La transmission de ce virus est sexuelle, sanguine, mère-enfant ; ce n’est pas le virus lui même, mais des cellules infectées qui sont infectieuses.

1.    Structure du virus
C’est un rétrovirus à ARN. Il comporte : doc 24
-    Une enveloppe virale qui dérive de la membrane de la cellule hôte :
•    Protéine virale gp120 et gp41
•    Des molécules du CMH
-    La nucléocapside constituée de 2 couches :
•    Externe faite de protéines : P17
•    Interne faite de protéines : P24
-    Matériel nucléaire : 2 ARN identiques, et quelque protéine comme une protéase, intégrase et une réverse-transcriptase.
Le génome du virus est parfaitement connu Doc 25. On se rend compte alors, que toutes les protéines sont formées à partir de précurseurs.
2.    Cycle du virus
Doc 26 : Le virus se lie aux cellules possédant un CD4 (lymphocytes, monocytes). La reconnaissance gp120-CD4 n’est pas suffisante, il faut en plus la reconnaissance d’un corécepteur (CCR5 ou CXCR4 selon la cellule infectée). On a alors deux sous classes de virus :
-    Virus infectant un monocyte
-    Virus infectant un lymphocyte
Remarque : La région de reconnaissance de gp120 est variable.

La reconnaissance permet la fusion des membranes, ainsi la nucléocapside rentre dans la cellule. Cette nucléocapside se désagrège, le génome du virus est alors relâché, et pris en charge par la transcriptase inverse. On a alors formation d’ADN à partir de l’ARN viral. L’ADN nouvellement formé va s’insérer dans le génome de la cellule.
Le virus reste alors en latence.
L’activation entrainera la production d’ARNm, qui sera traduit en protéines (en passant pas les précurseurs) qui seront clivées par la protéase pour former des glycoprotéines virales. Gp120 et gp41 vont aller se fixer sur la membrane de la cellule. On a alors un bourgeonnement de la cellule (doc 27), la capside est reconstituée, ainsi que le matériel génétique. On a alors la formation de nouveaux virus.

3.    La maladie SIDA
3 phases :
-    Aigue
-    Chronique
-    Mort…

a.    Phase aigue
Capture du virus par des cellules dendritiques ou macrophages. Ces cellules se retrouvent dans les OL2 pour activer les lymphocytes T CD4 et CD8. Au moment d’activer les lymphocytes T, la cellule dendritique va bourgeonner, le virus fixe ainsi CD4 : On a alors l’activation et l’infection du lymphocyte T.
Le LT étant activé, il va activer les LB, qui vont alors produire des Anticorps contre ces LT, et on a d’autre part les LTc qui vont détruire les LT infectés : Chute du titre viral : Séroconversion.

b.    Phase chronique
Les LT infectés vont donner des virus, mais on a un équilibre, certains LT infecter seront détruit. Pendant ce temps, la structure des OL2 va se dégrader. On aura alors moins de LT produits, donc l’infection réaugmente. Doc 28.
c.    Mort de l’individu
La mort ne vient pas de la perte directe des LT, mais des infections opportunistes : infection pulmonaire, tuberculose, cancer…

4.    Traitements
Différent traitements sont appliqués à différents niveaux du processus d’infection :
-    Sur la réverse-transcriptase :
•    On donne un analogue de nucléotide qui va bloquer la transcription. Exemple : l’AZT. Problème, ces nucléotides analogues seront aussi utilisés par l’ADN polymérase. Cela engendre souvent de l’anémie.
•    Directement attaquer l’enzyme…
-    Sur la protéase :
•    Trithérapie : Un traitement sur la protéase couplé à deux analogues de nucléotides.
Le problème de ces traitements :
-    Effets secondaires importants
-    Fonctionnelle si on les prend à vie
-    Cout très élevé
Le vaccin pose différent problème :
-    Les vaccins miment la réponse de l’organisme quand il se débarrasse de la grippe par exemple. Le problème pour le SIDA, on ne sait pas quoi lui faire mimer
-    Le virus s’intègre dans le génome, il faut éliminer les copies : on ne sait pas encore faire.
-    Le virus mute facilement, ce qui pose le problème de  ce qu’il faut cibler.
-    Le pathogène est en général inactif dans le vaccin, or pour le SIDA, si on introduit un virus atténué, il va quand même s’intégrer au génome de la cellule, ce qui pose un problème…
-    On n’a pas de bon modèle animal
-    Problème d’éthique : Quand on vaccinera pour le SIDA, les individus seront naturellement séropositifs, comment distinguer un séropositif vacciné d’un séropositif malade ?


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Florent


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