Cours : synthèse, régulation et dégradation des protéines

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Intro

La vaste majorité des molécules qui permettent les activités biologiques sont les protéines. Elles sont synthétisées par la cellule, codées par les gènes. Elles sont issus de la traduction des ARNm issus eux même de l'ADN contenu dans le noyau. Cette traduction est assurée par un complexe protéique, le ribosome. Elle se fait dans le cytoplasme des cellules, grâce aussi à des codons d'initiation et de terminaison. Toutes les parties de l'ADN ne sont pas des parties codantes, elles ne portent pas toute de l'information génétique. A la fin de la séquence on obtient une séquence primaire de la protéine.

LES RIBOSOMES

Ce sont des complexes formés de deux sous-unités, une petite et une grande (40 et 60S). Elles vont s'assembler (80S). Pour les former il faut de l'ARNr qui provient de gène ribosomiques Ribosomes = 4 ARNr + 80 protéines ribosomiques Ils sont synthétisés et assemblés dans le noyau, dans le nucléole. On obtient donc au début une séquence primaire, c'est-à-dire un enchainement d'acides aminés dans un ordre précis avec une conformation particulière.

LES MOTIFS DE STRUCTURES SECONDAIRES

On peut les trouver sous forme d'hélice α, de feuillet β, de doigt de Zinc, de coiled coil (association d'hélice), et d'hélice-boucle-hélice.

LES STRUCTURES TERTAIRES ET QUATERNAIRES

Ces ont les structures finales, la quaternaire est la plus complexe. Les protéines ne portent leur activité que lorsqu'elles sont dans la bonne configuration. On ne peut pas prévoir la forme de la structure tertiaire. Pour un enchainement donné, il y a plein de combinaison possible mais au final la protéine choisi la plus stable. Les protéines sont polarisées. C'est la partie Nt qui est synthétisée en premier, et elle se replis de manière spontané, mais à l'aide de protéines chaperonne. Elles se fixent sur certains motifs quand ils apparaissent lors de la traduction. Hsp70. = Co-traduction On est dans un environnement aqueux. Donc quand il y a un enchainement de motifs hydrophobes, les protéines chaperonnes vont permettre aux protéines de se replier. Ce processus coûte de l'énergie, il nécessite de l'ATP.

LA TRADUCTION

C'est un phénomène cytoplasmique - La traduction des protéines nucléaires, mitochondriales ou cytoplasmiques = cytosol par des ribosomes libres - La traduction des protéines membranaires ou sécrétées = dans le réticulum endoplasmiques par des ribosomes associés au REG Déterminé par des séquences spécifiques Dans le second cas, les protéines vont aller à l'intérieur des vésicules et traverser l'appareil de Golgi, le REG… Elles sont plus en continuité avec l'extérieur qu'avec le cytosol. ADRESSAGE DES PROTEINES Les protéines remplissent leurs fonctions dans un compartiment cellulaire donné. Il y a différents motifs d'adressage et mode d'adressage en fonction du compartiment cible. • Adressage dans le noyau Les protéines entrent dans le noyau par les pores nucléaires. Les complexes de pore nucléaire (NPC) filtrent les molécules qui entrent et qui sortent. Le noyau est composé d'un grand nombre de protéines. Par exemple l'ADN est entouré de tout un tas de protéine pour former la chromatine. Le matériel qui transit se fait de manière dynamique et constante. Seules les molécules <20kDa peuvent diffuser librement. La plupart des protéines possèdent une séquence de localisation nucléaire (NLS). NLS à l'intérieur de la séquence primaire, elles sont reconnues par la machinerie de transport  Importines Les protéines qui font les navettes noyau-cytoplasme ont en plus une séquence d'export nucléaire (NES) reconnue par la machinerie de transport  Exportines Les Exportines et les Importines sont des transportines. Les séquences NLS et NES font partie intégrante des protéines et ne sont jamais clivées. • Adressage dans la mitochondrie Bien que les mitochondries aient leur propre génome, la plupart des protéines mitochondriales sont codées pas de gènes nucléaires. Il y a une séquence signale en Nt. La translocation commence après la synthèse complète de la protéine. La séquence signale est clivée lors de la translocation. • Adressage dans le peroxysome Le peroxysome est un organite délimité par une seule membrane et impliqué dans le métabolisme des lipides (dégradation des acides gras, synthèse de certains lipides) et dans la détoxification du sang par les cellules du foie. Les protéines paroxysmales sont synthétisées dans le cytosol et transloquées dans les peroxysomes. • Adressage dans la voie de sécrétion Concerne les protéines membranaires et sécrétées, celles du RE, de l'appareil de Golgi et des vésicules qui en dérivent. On a ici des protéines avec un séquence signale en Nt. Le peptide signal est reconnu par une particule SRP (=Signal Recognition Particule). La traduction se stop provisoirement. SRP dirige le ribosome vers le REG au niveau d'une translocation (grâce aux récepteurs). La séquence signale est clivée lors de sont entrée dans le REG. Quand le ribosome est sur le translocon, le canal s'ouvre, la protéine peut passer. La traduction peut reprendre et elle se fait dans la lumière du RE. Cas des protéines membranaires : quand la partie membranaire est synthétisée, elle va rester coincé dans la membrane car elle est hydrophobe. Le translocon se ferme grâce au peptide signal

MODIFICATION POST TRADUCTIONNELLE

Les protéines peuvent subir tout un tas de modification au cours ou après leur synthèse. Ces modifications sont nécessaires pour la fonction de la protéine. Elles changent la nature des protéines. • Modification des extrémités 80% des protéines sont acétylées en Nt (CH3-C=O), ce qui permet la stabilisation de la protéine. • Modifications chimiques de résidus de la chaine polypeptidique Phosphorylation : de la serine, de la tyrosine et de la thréine. Les phosphorylations sont catalysées par les kinases (déphosphorylation=phosphatases). Cette modification permet le rajout de deux charges négatives, ce qui modifie la fonction. Il est impossible de prédire quelles modifications vont avoir lieu. Cette modification est réversible. Carboxylation de Glu Acétylation de Lys Méthylation d'His, Lys et Glu • Ajout de groupements sucrés : glycosilation Asn = N-glycosilation Ser, Thr = O-glycosilation On trouve ces modifications sur beaucoup de protéines membranaires, elles sont co-traductionnelle et elles se font dans le RE. On greffe 2 acétylaminoglucanes, 3 mannoses et 9 glucoses. A la fin il y a un signal pour savoir si la protéine est fonctionnelle. Si c'est le cas, la protéine va vers l'appareil de Golgi. • Ajout de lipides (palmitoylation, myristoylation, ancre GPI) La partie hydrophobe permet un ancrage à la membrane. Acide myristique : sur Gly, sur le Nt Acide palmitique : sur Cis, S-palmitoylation Ces réactions sont catalysées par l'acyl-transférase. L'ancrage GPI (glycosylphosphatidylinositol), catalysée pas GPI transamidase. • Ajout de co-facteurs ou groupements phosphatiques FAD, NAD, enzymes…. Parties non protéiques fixées de façon covalente ou pas à la protéine. En général cette modification est indispensable à la fonction. • Ajout de peptides Greffe de polypeptide sur Lys. SUMO : 12kDa Ubiquitine : 8.5kDa Le rajout d'Ub nécessite trois activités portées par des Ubiquitine ligases appelées E1 (activating enzyme), E2 (conjugating enzyme) et E3 (ligase) Mono-ubiquitinylation : 1 seule Ub Change la localisation ou l'activité de la protéine. Poly-ubiquitinylation : au moins 4 Ub = signal de dégradation Adresse au protéasome. • Formation de pont disulfure Oxydation des –SH de deux cystéines : liaison disulfure covalente. Entre deux Cys d'une même chaine ou de différentes chaines. Cette réaction est catalysée par PDI (Protéin Disulfide Isomerase) • Maturation par clivage protéique Les protéines sont produites sous forme de précurseurs inactifs. Le précurseur est maturé par excision de certaines séquence par des protéases spécifiques que l'on appelle convertases.

LA DEGRADATION DES PROTEINES

Elle est nécessaire pour - Eviter l'accumulation de protéines défectueuses - Recycler les acides aminés - Eliminer les protéines une fois qu'elles ont remplis leurs fonctions La demi-vie des protéines est très variable, elle va de quelques minutes à plusieurs semaines. Il y a deux grandes voies de dégradation des protéines : lysosomes et protéasomes • Lysosomes Ce sont des vésicules issues de l'appareil de Golgi, enrichies en hydrolases (lipases, protéases, nucléases, osidases…) actives à pH acide. La membrane des lysosomes contient des pompes H+ et des canaux Cl- (pH=3.5-5). Lorsque le lysosome fusionne avec une vésicule d'endo-phagocytose, il y déverse ses enzymes. Elimination, par cette voie, des protéines membranaires, des protéines d'origine extracellulaire ainsi que des vieux organites. • Protéasomes C'est un complexe multi protéique en forme de tonneau, qui sert au recyclage des protéines. Il assure la dégradation de protéine mal repliées et des protéines en fin de vie ou ubiquitinylées. Le cœur catalytique fait 20S = 4 annaux d empilés de protéases (site actif à l'intérieur). Plus deus sous-unités régulatrices (19S) qui reconnaissent et déplient les protéines à dégrader. Les protéines poly-ubiquitinylées sont reconnues débobinées et dégradées en peptides de 78 acides aminés. Tous ces motifs régulent les protéines au niveau de : - Leur structure (pont S-S) - Leur interaction (phosphorylation, glycosilation) - Leur localisation (palmitoylation, Ub) - Leur activité (clivage) - Leur stabilité (glycosilation)


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